撰文丨LEI
责编丨酶美
图源：百度#1型糖尿病#(T1D)是一种自身免疫性疾病，其病理基础是胰腺β细胞被T淋巴细胞破坏，而不能产生足够的胰岛素。1型糖尿病领域的两个大问题是：1.如何在血糖正常的“临床前”阶段，早期识别将来会发生1型糖尿病的儿童。2.如何阻止高危的患者（比如抗体阳性）向1型糖尿病的进展，也就是预防。近日英国科学家在Science上发表了题为Preventingtype1diabetesinchildhood的综述：
文章首先回顾了1型糖尿病的发病阶段，如下图所示（纵坐标代表胰腺β细胞的数量，横坐标代表年龄），出生之后β细胞的数量达到峰值，在环境因素（比如病*感染、喂养方式、肥胖）和遗传因素的共同作用下，首先出现针对β细胞的自身抗体，此时血糖仍然正常，称为第一阶段，这一阶段的时间可以长达数年，也是目前药物预防1型糖尿病的窗口阶段。随着β细胞数量的下降，此时出现血糖异常，称为第二阶段。而到达第三阶段，β细胞已破坏殆尽，许多患者因为糖尿病酮症酸中*而急诊入院，患者需要终身胰岛素替代治疗。
目前已经确定了1型糖尿病早期的标志性抗体，比如胰岛素抗体（IAA），谷氨酸脱羧酶抗体（GADA），胰岛抗原2（IA2A），胰岛特异性锌转运蛋白（ZnT8A）。前瞻性研究显示，在1型糖尿病诊断的许多年前，这些抗体就已经存在。糖尿病风险随着检测到的自身抗体数量的增加而增加。现在已经可以使用荧光素酶免疫沉淀技术或者PCR技术，在4ul的毛细血管血或者滤纸干血片上进行抗体检测。最近的TEDDY研究显示，在3-4岁筛查多种胰岛抗体，未来5年发生1型糖尿病的风险为50-60%。
另外一种方式是把遗传因素和抗体筛查结合起来。遗传风险评分包括人类白细胞抗原(HLA)Ⅱ单体型和多个非HLA基因的SNP位点。目前缺乏公认的具体筛查方案，作者提出可以在出生时就进行遗传风险评分以发现3岁以前的患者，并且指导接下来抗体筛查的频率。
目前正在进行大量的临床研究，以在自身抗体阳性的的人群中防治1型糖尿病。最为成功的预防研究是使用抗CD3抗体Teplizumab预防1型糖尿病高危亲属发病。在高危儿童和成人中，与安慰剂相比，单个14天teplizumab治疗显著延迟了临床T1D的发病，将需要胰岛素治疗的时间推迟了3年。Teplizumab是一种靶向细胞*性CD8+T细胞表面CD3抗原的单克隆抗体，主要通过与效应T细胞表面的CD3结合，抑制其对胰岛β-细胞的攻击。目前已经有7种在2期临床试验中显示有效的非抗原特异性的免疫调节药物，见下表。
最后，作者还介绍了尚未发布结果的的1级预防措施。比如口服胰岛素试验（POInT），在遗传风险评分高的4-7个月龄儿童，随机口服胰岛素以诱导免疫耐受。比如GPPAD试验，在婴儿期补充一种能够代谢乳汁中寡糖的双歧杆菌。也有人研究柯萨奇病*疫苗对1型糖尿病的预防作用。
总而言之，文章建议将研究目光更多的投向早期诊断和早期干预以有效保护β细胞，这样在未来使孩子免于胰岛素注射之苦。
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