导语：炎症性肠病是一组涉及肠道慢性炎症的自身免疫性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。近年来流行病学数据显示我国炎症性肠病的发病率呈上升趋势。病因复杂且容易复发，因此我们治疗的目的是维持药物治愈后的长期缓解状态，以改善患者长期的生活质量。
一、了解炎症性肠病，病因复杂且疾病有复发的特点，影响生活质量
炎症性肠病是一种自身免疫性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。炎症性肠病的病因复杂且疾病有易复发的特点，给患者带来严重的经济负担，增加了社会的压力，因此我们治疗炎症性肠病的最终目的是减少其复发次数或住院的时间，维持疾病长期缓解，改善患者长期生活质量。
既往的主要治疗药物包括有氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等，但是这些药物对于治疗疾病均有不同的缺陷：氨基水杨酸类药物通常适用于轻中度的炎症性肠病治疗，糖皮质激素和免疫抑制剂则可能出现激素依赖或者治疗无效的情况，因此生物制剂的开发和应用非常重要。
早期研发的生物制剂主要是抗肿瘤坏死因子（TNF-α）类药物如英夫利昔单抗、阿达木单抗等，其中IFX应用时间最长，随着长期的临床应用研究发现部分患者对其无效，还有一部分患者使用一段时间后体内出现相关药物抗体，导致继发的药物无反应。
除此之外，目前已从基础到临床的新型生物制剂还有白细胞介素-12/23和白细胞介素-23拮抗剂、抗黏附类药物拮抗剂、Janus激酶抑制剂。研究表明，这些药物对炎症性肠病患者有效。
二、了解新型生物制剂在炎症性肠病治疗中的作用，临床上采用新型方案
1、白细胞介素-12/23和白细胞介素-23拮抗剂
白细胞介素-12和IL-23通过一些上下游的通路调节机制发挥促进T细胞分化，导致炎症细胞因子上调，因此可能为炎症性肠病发病机制，而阻断IL-12/IL-23促进炎症因子上调的通路可以作为炎症性肠病的新型药物靶点。IL-23是一种促炎异二聚体细胞因子，属于IL-12家族，和IL-12拥有共同的P40亚基。
乌司奴单克隆抗体作为一种新型生物制剂，是一种完全人源化的IgG1k单克隆抗体，其主要机制是通过与IL-12家族共有的P40亚基结合，从而影响IL-12受体与其结合，打断IL-12的信号传导过程及其对CD4+T细胞的诱导分化。
同时，乌司奴单抗还可以阻断IL-23介导的免疫反应。最早应用于银屑病的治疗，自年被批准应用于CD的治疗，同时大量的临床试验及真实世界的队列研究显示其在UC中的疗效和安全性。Feagan等在年对乌司奴单抗治疗克罗恩病患者设计了一项3期随机对照试验，整个实验分为两个诱导试验和一个维持试验。
在两个诱导试验中，我们随机分配患者接受单次静脉注射剂量的乌司奴单抗（mg、6mg/kg）或安慰剂。第一个诱导试验共登记了名使用生物制剂无反应的患者。第二个诱导试验是对使用旧的治疗策略失败或出现不可接受副作用的患者。
所有在这两个诱导试验中有临床反应的患者随机进行下一步维持试验，最后共有名患者被纳入，随机给予乌司奴单抗90mg或者安慰剂。结果：在中度至重度活动性克罗恩病患者中，静脉注射乌司奴单抗的应答率明显高于安慰剂组。对诱导治疗有临床反应的患者皮下注射乌司奴单抗维持病情缓解。
皮下注射乌司奴单抗治疗对常规免疫抑制剂和抗肿瘤坏死因子药物耐药的CD患者安全有效。乌司奴单抗的临床试验数据和真实研究数据均证明了其在诱导和维持中重度克罗恩病和溃疡性结肠炎方面优于安慰剂，可作为中重度IBD患者的一线或者二线选择。此外还有一些IL-12/IL-23抑制药正在进行2期和2期的临床试验，为IBD的治疗带来更多选择。
2、抗黏附类药物拮抗剂
肠道存在大量淋巴细胞和淋巴结构，这些组织统称为肠道相关淋巴组织。这些淋巴组织是肠道粘膜免疫的重要组成部分，发挥肠黏膜的免疫功能。整合素家族受体α4β7和粘膜地址素细胞粘附分子-1（MAdCAM-1）特异性结合促进淋巴细胞向胃肠道募集，进而导致炎症反应的发生。研究表明白细胞向肠道的迁移增加是IBD异常免疫应答的关键。
因此控制白细胞向炎症组织的迁移是治疗IBD药物研究的另一靶点。维多珠单抗（VDZ）是一种人源化的抗α4β7整合素免疫球蛋白G1单克隆抗体，可以阻断α4β7和MAdCAM-1的结合，从而阻断淋巴细胞向肠道的迁移，发挥其对IBD异常免疫的调节，减轻IBD患者肠道炎症。
大量关于维多珠单抗治疗UC或CD的临床试验证实了其对炎症性肠病患者的疗效。同时与第一代整合素抑制剂药物那他珠单抗相比，维多珠单抗具有肠道选择性不会导致进行性多灶性白质脑病（PML）等严重不良反应。
3、Janus激酶抑制剂
JAK-STAT通路参与炎症性肠病患者炎症反应的过程。Janus激酶（JAK）抑制剂属于新型小分子药物，小分子药物没有免疫原性，因此不易产生耐药抗体，同时可以口服给药，给药方式方便，但是需要每日长期服药可能患者依从性较差。目前研究的JAK抑制剂有托法替尼，通过抑制JAK1、JAK3发挥阻断炎症反应的作用。
对托法替尼治疗溃疡性结肠炎进行了一项3期随机对照试验。其中整个试验分为诱导和维持两个部分。诱导试验：将所有纳入研究的患者随机分配托法替尼或安慰剂，托法替尼的给药剂量为10mg，Bid；维持试验：在诱导试验有临床反应的患者被随机分配接受托法替尼（10mg或5mg/次，Bid）或安慰剂治疗。
相比于安慰剂而言，在诱导和维持治疗UC患者时托法替尼更有效。但是托法替尼治疗克罗恩病的2期临床试验提示未获得有效临床缓解。同时使用托法替尼的常见不良反应包括心血管事件、血脂和肌酶升高等。
结语：乌司奴单抗、维多珠单抗与安慰剂相比在治疗炎症性肠病方面具有更好的疗效，托法替尼仅对溃疡性结肠炎有明显临床缓解。通过总结有利于临床医生了解目前新型生物制剂，可以针对不同的患者制定个性化的治疗方案。这些新型治疗方案的出现一定程度上弥补了旧方案的缺陷，但是新型药物的研究仍然任重而道远，目前还有很多处于2期临床试验的新型药物，需要不断研究探索。