在经历了代理、仿制、Metoo阶段，如今的中国医药产业，高层级创新似乎成为了最重要的评判标准之一。
科创板直接“拒绝Licensein”；
新成立的创新药企不宣称专注“firstinclass”，都不好意思“出来讲故事”；
......
另一方面，由于历史遗留原因，很多老牌药企在这波“创新浪潮”里频频遇挫。
年7月，国资完全撤出东北制药；
年8月，华北制药的“集采断供风波”；
上半年，恒瑞医药断崖式股价下滑；
无论是老牌药企还是新兴企业，在高层级创新这条路上，似乎都指向同一个路标——firstinclass。然而，firstinclass真的是所有药企的终点吗？未来，中国医药产业之路究竟走向何方？
我们从最早的医药产业“四大家族”，到如今宣称“只做firstinclass”的创新药企为你讲一讲。
01起始：抗生素、原料药撑起新中国医药产业
中国现代医药产业始于曾经的“四大家族”：新华制药（年成立）、东北制药（年成立）、华北制药（年成立）、太原制药（年成立）。
在那个卫生条件差且缺医少药的年代里，普药和感染药物成为主要需求。
年，新华制药从抗战烽火中一个18人的八路*制药小组诞生。
年11月，制药小组成立一周年之际，原胶东*区卫生部正式命名制药组为“新华制药厂”。
此后新华制药开创了中国第一个现代化学合成原料药生产车间，以及第一个符合GMP标准的片剂生产车间。
新中国成立后，全国制药工业专业会议确立“发展原料药为主，制剂为辅”的方针，将研发抗生素、磺胺药及其他流行病药物作为重点。
一直到九十年代，新华制药主要产品为抗生素与原料药。
年，东北制药成立，其最早以葡萄糖和活性炭起家，有“中国化学制药工业摇篮”之称。
50年代，东北制药建成了中国第一条维生素C（莱氏路线）生产车间，年产量达30吨。并凭借维生素产品打响了招牌。
年，随着“第一个五年计划”的开始，中国医药产业重点转换为抗生素、化学合成特效药和有关化学中间体。而提到抗生素，就不得不说当时亚洲最大的抗生素生产基地华北制药。
同年成立的华北制药厂，可谓是动用了“举国之力”，
包括从前苏联引进抗生素厂、淀粉厂；前民主德国引进药用玻璃厂；总投资多万元等。
这或许也是其“共和国医药长子”的由来。
华北制药变迁
华北制药的诞生彻底结束了中国青霉素、链霉素依赖进口的历史。到年，其五大抗生素产量占中国总产量的1/7，当时年净利润超过1.5亿元。
年，太原制药成立，是中国“一五”计划项重点工程之一，由前苏联援建而成。
上世纪50年代主要生产磺胺噻唑、磺胺眯氨苯磺胺等原料药，并成为中国当时最大的磺胺眯氨苯磺胺基地。
华北制药的抗生素、东北制药的维生素、太原制药的原料药、再加上新华制药，这四大药厂基本撑起了新中国整个医药产业。
从改制岔路，走向“三缺一”
新中国成立到九十年代，正值中国调整期和改革起步期。随着市场需求改变和技术进步，在这期间中国医药产业完成了首次转型：从抗生素、原料药到仿制药。
年8月，中国第一个合资制药企业——中国大冢制药有限公司在天津成立，拉开了中国医药产业对外开放的序幕。
外资药企带来了新药也培养了人才。这些跨国药企职业经理人大放异彩，有一些成为了此后中国创新药的中坚力量。
在越来越激烈的竞争下，四大药厂不得不面临改制和转型。
年，华北制药首先重组，设立华北制药股份有限公司；于年在A股上市。
年，新华制药完成了股份制改造，同年分别在H股和A股上市，成为中国首家两地同时上市的医药企业。
年，东北制药也完成了股份制改造；于年在A股上市。
同样面临生产和销售困境的太原制药，没有走股份改制上市之路。此后便一蹶不振，于年宣告破产。
时间拉回年，从半年报来看剩下的三家企业，
华北制药净利润.23万（-91%）；
东北制药净利润.28万（-3.2%）；
新华制药净利润2.09亿（+11%）；
如今看来新华制药发展最好，或是因为其把原料药和仿制药做到了全球化。
上半年，新华制药业务：
原料药业务占比43.17%、制剂占比41.9%；
海外业务占比32%；14个仿制药产品通过美国FDA认证上市。
02发展：中国式BigPharma仿制、创新的平衡
改革开放后，时代和市场逐渐给出了优胜劣汰的选择。
改制洗牌后留下的老药企，以及中国首批医药民企，有一些成为如今中国医药产业的中流砥柱，也被称为中国式BigPharma：
这些企业通常产业能力较强、管线较多，甚至原料药、仿制药、创新药都有涉及，以国内市场为主海外为辅；优势在于较早占领市场，有先发红利。
包括：恒瑞医药、石药集团、复星医药（年成立）、绿叶制药（年成立）、正大天晴（年成立）。
九十年代到年，中国医药产业经历第二次转型：从仿制药转向低层级创新药。中国式BigPharma顺势而生。
而此时的大洋彼岸，在分子生物学、高通量筛选的引领下，基于靶点的制药研究以及生物制剂已开始兴起。
经历了中国医改*策洪流的起起伏伏，中国式BigPharma既享受到了曾经的“灰色红利”，如今也因此面临更严格的合规挑战和全球化下的公平竞争，需要从陈旧的观念体制甚至运营模式解脱出来。
恒瑞医药或许是最早从创新转型里找到出路的中国式BigPharma。
从年成立主营原料药的老牌国企连云港制药厂，到发展肿瘤药仿制业务，再到创新药，孙飘扬眼光一直独到。
年后，创新、研发一直是恒瑞的主打牌，自主研发的1类创新药渐渐成为其“金娃娃”；而更大收益来自于市值飞升。
年6月，骨关节炎药艾瑞昔布(metoo)获批；年10月，肿瘤药阿帕替尼（艾坦）(mebetter)获批；
两款1类创新药获批后，年，恒瑞医药成为中国首个冲破亿市值大关的医药股。
此后其每年都有1类创新药上市，
年5月，化疗药硫培非格司亭注射液（19K）；
年8月，肿瘤药EGFR/Her2抑制剂马来酸吡咯替尼（艾瑞妮）(bestinclass)；
年5月，PD-1卡瑞利珠单抗（艾立妥），治疗肿瘤；
年12月，麻醉药甲苯磺酸瑞马唑仑（瑞倍宁）(mebetter)；
年12月，肿瘤药PARP抑制剂氟唑帕利胶囊（艾瑞颐）；
年，恒瑞医药市值突破亿；年，市值突破亿。
然而一盆冷水泼下。对于如今恒瑞腰斩的市值，业界大多认为是回归理性。其医药“一哥”地位，虎视眈眈的竞争者不少，孙飘扬压力不小。
比如，老对手石药集团。
同样从原料药为主营，到年开始研发第一个创新产品。截止目前，据石药集团披露，其成药营收已占比总营收80%以上，其中创新药占比超过80%，也就意味着其创新药已占比集团一半以上。
而目前恒瑞医药仿制药和创新药营收各占比约50%。
此外目前石药集团市值亿港元，虽然不到恒瑞市值一半，但是上半年其营收、净利润都超越恒瑞。
改革开放后成立的中国首批民营药企，不同于此前通过改制转向创新药的老牌药企，他们一开始就在仿制药、原料药、创新药领域全面布局；包括：复星医药（年成立）、绿叶制药（年成立）、正大天晴（年成立）......
截止目前，创新比例：
复星医药，创新药营收占比约17.3%。
绿叶制药，年获批的肿瘤创新药注射用紫杉醇脂质体（力扑素）营收占比约40%，一药独大。
正大天晴，以肝病起家的中国“首仿之王”，年肿瘤创新药安罗替尼上市，使其由仿制药大厂开始转变为仿创结合。
上半年中国头部bigpharma（按市值排H1）
创新是行业发展趋势，而支撑企业发展的是利润，从上半年财报可以看到，
恒瑞医药净利润几乎没有增长；
复星医药净利润增长主要受惠于新冠产品增量；
石药集团净利润大幅增长，受惠于其成药业务产品组合提升，以及维生素C原料产品营收上涨；
正大天晴母公司净利润增长，除了主营产品营收：抗肿瘤药营收50.2亿（+25%），占总营收35%；其增长也受惠于联营公司(科兴)新冠疫苗营收强劲。
绿叶制药净利润下降24%，主要由于新产品利润还未释放；肿瘤药物、消化与代谢药物的销售收入出现了较大幅度的下降，
从另一角度来看，在中国医药产业“创新为王”的大环境下，原料药、仿制药企业的宿命或许不应只成为历史。
中国目前占全球原料药(API)生产的40%左右，药品带量采购下作为上游原料药企，凭借运营和成本优势是这波降价*策受益方之一。传统药企除了创新或许也应该把握机遇将原料药、仿制药业务更好发挥其效益。
03Biotech1.0：带着“创新概念”和资本玩
过去十年，全球见证了中国生物技术的蓬勃发展。在*策扶持、资本注入、人才集聚的联合推动下，中国生物制药产业驶入高速成长通道。
这一进程里，诞生出一批或将对全球未来产生深远影响的中国本土创新药企，区别于此前的民营药企，他们只做与全球接轨的创新药，被称为Biotech。
包括：百济神州（年成立）、信达生物（年成立）、君实生物（年成立）、基石药业（年成立）、天境生物（年成立）。
年，经历了号称“史上最严的数据核查要求”。
年7月22日，CFDA发布的《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（年第号）》。
自此，中国医药产业的创新和集约化两大方向被确定。
此后，中国创新药license-out同比增长超过%，年（不完全统计）项目数量超过30个，截止8月已超过20个。
这些licenseout超过半数来自Biotech企业，头部梯队包括：百济神州（年成立）、信达生物（年成立）、君实生物（年成立）、基石药业（年成立）、天境生物（年成立）。
中国创新药企头部梯队（市值Q3）
从到年，似乎只要带着“创新靶点”概念，就能收获资本的青睐，或连续十几个涨停，甚至千亿市值。
而这一“盲目”和“泡沫”在年被彻底打破。
年7月2日，国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》征求意见稿。
国家直指创新药行业“伪创新”问题，并明确遏制“Me-worse”；一些分散、低效、重复的低水平创新将逐渐退出历史舞台。也预示着中国企业自研创新药从Me-too转型到Me-better和Bestinclass成为必选项。
业界纷纷议论，中国医药产业第三次转型来了：或将从低层级创新转向高层级创新，包括“同类最优BIC”及“全球首创FIC”。
中国1.1类创新药以及大多数Licenseout的中国创新药，目前普遍并不是firstinclass；
以头部创新药企自主研发的上市产品为例，目前高层级创新也不多。
百济神州：
肿瘤药：百泽安（PD-1替雷利珠单抗）MeBetter
肿瘤药：百悦泽（泽布替尼）MeBetter
肿瘤药：百汇泽（PARP抑制剂帕米帕利）
信达生物：
肿瘤药：达伯舒（PD-1信迪利单抗）
肿瘤药：达伯坦（Pemigatinib口服小分子抑制剂）
君实生物：
肿瘤药：拓益（PD-1特瑞普利单抗）
新冠中和抗体：埃特司韦单抗
基石药业：
肿瘤药：PD-1舒格利单抗（年）Bestinclass
那么，这些头部Biotech的（潜在FIC）在研管线进展如何呢？
年，百济神州第一款潜在FIC新药终于到了临床阶段。
年5月，百济神州HPK1抑制剂BGB-胶囊临床申请正式获NMPA受理，用于治疗实体瘤。这也是百济神州真正意义上第一款自主研发的first-in-class创新药。
信达生物：CEO俞德超表示，年前将有同类首创药物上市。
目前其在研管线里的潜在FIC新药包括双抗疗法PD-L1+OX40。
君实生物：其自主研发潜在FIC肿瘤药抗BTLA单克隆抗体（TAB/JS），已获得美国FDA和NMPA的临床试验批准，目前正在中美两地开展临床试验。
天境生物：自主研发的CD47单克隆抗体lemzoparlimab（TJC4）虽然不是潜在FIC，但是潜在BIC。全球范围尚无CD47单抗获批上市，而临床充满变数。
说到“带着靶点讲故事拿钱”，被外媒称为“中国生物技术产业名片”的百济神州，或是其中最强实践者。
年成立以来，累计融资额超过40亿美元；
目前港股市值超0亿港元（年初以来+63%）、美股市值超亿美元（年初以来+49%）；即将登录科创板。
而百济神州创始人王晓东在“引领”了中国Biotech1.0后，开始“投身”下一代中国Biotech。
04Biotech2.0：专注于FIC，谁是真假美猴王
靶点雷同，赛道拥挤，创新被质疑......年创新药的“泡沫”被打破。
药企进入到高层级的创新竞争。
据统计，中国创新药从I期临床到上市审批的整体成功率不到7.8%。
即使如此，一些药企仍然把“只做First-in-class”刻进了公司愿景战略。这些企业很多成立于年以后，研发管线都是全球首创的新靶点、新机制。
包括：维泰瑞隆、加科思、微芯生物、华领医药、万春医药。
年，王晓东及其团队在北京生命科学研究所（NIBS）的实验室偶然发现哺乳类动物生殖器官存在特异性衰老的程序。
以此契机，他和北生所同事张志远，高瓴资本合伙人易清清共同创立了维泰瑞隆Sironax，聚焦细胞凋亡和细胞坏死两条信号通路，专注First-in-class（FIC）药物治疗多种重大疾病，包括神经退行性和炎症免疫疾病如阿尔兹海默症、帕金森病、银屑病等。
众所周知FIC是非常烧钱的，而维泰瑞隆或许也是一家“不差钱”的公司，高瓴资本合伙人直接成为其联合创始人。
此前高瓴资作为百济神州的伯乐，几乎覆盖了其整个生命周期的8轮融资，也是百济神州在中国唯一的全程领投人。
于是年9月成立的维泰瑞隆，
年6月完成种子轮融资；
年4月确定第一个临床前候选化合物；
年9月完成A轮融资，现有股东包括BakerBros、F-Prime、高瓴资本、ArchVenture等。
维泰瑞隆在研管线
年9月13日，维泰瑞隆1类新药SIR1-片，获得NMPA临床试验默示许可，拟开发用于治疗与全身性炎症反应综合征（SIRS）相关的感染性疾病。成为维泰瑞隆在中国获批的首个新药临床试验申请。
除了以上“含着金钥匙出身”的，还有用巨额Licenseout为FIC“充值”，比如加科思，
年6月，艾伯维花费10亿美元获得加科思SHP2活性口服小分子药物研发及商业化授权，创下当时中国Licenseout的金额新高。
加科思年底登录港股，H1市值亿港元，年初以来同比上涨58%；在港股一众医药企业里涨幅仅次于时代天使和百济神州。在上市之前已获得三轮融资，主要投资者包括：礼来亚洲基金、高瓴资本。
年10月，获A轮融资；
年7月，获B轮融资，1.3亿人民币，来自礼来亚洲基金、启明创投等；
年8月，获C轮融资，万美元，启明创投和高瓴资本共同领投，方圆基金跟投。
其创始人王印祥，也是贝达药业的创始人。
年8月，贝达药业联合创始人兼总裁首席科学家王印祥、时任贝达药业董事杜莹，宣布离职。
加科思临床管线
加科思临床前管线
在其临床管线里，JAB-是全球第2个获得美国FDAIND批准进入临床开发的SHP2抑制剂候选药物。
当然像维泰瑞隆、加科思这样不差钱的FIC企业仅是少数，大多数前景未知。
比如：微芯生物（年成立），耗费十多年上市了一款FIC产品但仍不赚钱。
年，其首款FIC产品西达本胺批准在中国上市用于治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤（也是其目前唯一一款上市产品）；
年，成为科创板首家过会企业及第一家上市的生物医药企业；
然而科创板上市至今跌幅达66.74%，总市值仅亿元；
上半年净利润-万元。
华领医药（年成立），专注于糖尿病和中枢神经系统疾病，持续不被二级市场看好，
年4月，其第一款FIC糖尿病新药Dorzagliatin上市申请获NMPA受理；
年，港股上市，目前市值55亿港元，年初以来下跌7%；
“耗费十亿美元，花费十年时间”起步，结果很可能是一场空。
“FirstinClass”作为一个全新的、独特的靶点和作用机制，研发中的试错成本一般创新药企很难承担。
其实除了吸引资本孵化，在欧美市场，Bigpharm和Biotech之间的成果交易已成常态化，并共同支撑起整个医药行业创新氛围的良好运转。
Bigpharma引进biotech的成果，增厚其自身管线，并依靠强大的商业化能力实现新药快速上市和放量；
Biotech通过授权其产品权利，避免了商业化开发的漫长过程和不确定性，快速获得丰厚的研发回报，以投入到下一次研发中。
在中国，这样的合作模式（国内授权合作）也逐渐涌现。
比如，年8月，恒瑞医药13亿布局万春医药。
万春医药（年成立，专注于FIC），年其首款FIC免疫抗肿瘤药物普那布林即将在中、美申请新药上市。
经历数十年，中国创新药大环境已基本与全球接轨。
FIC可以理解为“快”，BIC可以理解为“好”，既快又好当然是最理想的。
然而只做FIC是不现实的，差异化管线+临床“加速”的创新道路或许更好走。
比如康方生物（年成立），
年9月24日，NMPA正式受理康方生物“first-in-class”的PD-1/CTLA-4双特异性抗体凯得宁单抗（candonilimab，研发代号：AK）用于治疗复发或转移性宫颈癌的上市申请，并获优先审评。
从康方生物的所有管线来看，包括其年8月5日获批上市的第五款国产PD-1，并没有强求只做FIC。在PD-1/CTLA-4双特异性抗体赛道，凯得宁因为临床顺利第一个冲线，成为了FIC。
PD-1/CTLA-4双特异性抗体赛道目前还包括：阿斯利康、康宁杰瑞、科伦药业等；
其中阿斯利康的MEDI，按目前临床数据有望成为Bestinclass。
此外，除了FIC趋势，全球化成为中国制药领域“卷起来”的新目标。截止Q3，
在海外获批上市的中国创新药只有：百济神州-泽布替尼（肿瘤）和石药集团-马来酸左旋氨氯地平片（高血压）；君实/礼来-新冠中和抗体；
百济神州、君实生物、信达生物、康方生物与正大天晴的PD-1新药上市申请，已获FDA受理；基石药业、恒瑞医药的PD-1新药获FDA孤儿药资格认定。
未来十年，最好的大健康产业机遇在中国。无论是传统药企还是Biotech在创新这条路上大家都有机会。
全员FIC或许是伪命题，但走向全球一定是必然之路。
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