(报告出品方/作者:浙商证券,孙建)
01海外对标:管线竞争力是核心
1.1财务特征:稳增长、高利润率
盈利能力:产品壁垒奠定高净利率持续的基础。疫苗审批周期长、适用人群广、持续增长的大单品少,导致产品梯队壁垒高,也就奠定持续高净利率基础,-年海外疫苗龙头净利率平均为36.2%,中国上市公司平均为30.4%(剔除负值后,剔除前为24.1%),我们认为国内净利率较低可能因为①相对较少的管线(销售费用分摊较少)、②采购环境差异。
成长性:海外龙头长期稳增长。海外疫苗龙头收入10年CAGR5-10%,源自并购(辉瑞收购惠氏、赛诺菲收购ProteinScience、GSK收购诺华疫苗管线等)、产品适应症/区域拓展(HPV疫苗拓展男性市场和亚洲市场等)。从收入贡献看,海外龙头中GSK品种梯队最均衡、辉瑞最依赖大单品(肺炎疫苗);从产品特征看,-年带状疱疹疫苗总收入增速最快(27%),其次为流脑(CAGR为13%)和HPV(CAGR为12%)。
1.2管线:海外Me-too更少
流脑和肺炎类疫苗是重点。技术成熟度、接种人群、可商业化程度等影响,国内外疫苗企业均重视流脑和肺炎类产品(高联高价、拓宽适用年龄人群相关临床试验),在各公司已上市/在研管线中比重高。
国内更加重视消费性疫苗。对于消费属性疫苗(HPV疫苗、带状疱疹疫苗等),由于已上市产品保护率已超90%、甚至接近%且格局稳定,国外疫苗公司在研管线较少;国内此类疫苗正处于由技术升级走向产品与消费升级的道路中,在研管线多,国内百白破联苗在研管线远超海外,我们认为可能源于海外市场已经完成五联苗对三联苗和Hib苗的替代,而中国市场长期被赛诺菲和康泰生物两家占据,市场推广下多联疫苗有提升空间。
1.3技术路线:灭活/减*→蛋白/多糖→重组/VLP/病*载体→核酸
国内:灭活/减*技术路线中占主体(共占约40%),趋势上蛋白/多糖技术占比提升、灭活/减*技术路线占比下降。
海外:技术路线选择大有不同。例如:GSK由于其先进的佐剂技术,管线集中于重组蛋白技术路线;辉瑞拥有多价肺炎球菌结合苗的重磅管线(属于蛋白/多糖技术路线),多条在研管线旨在进一步加强重磅管线优势。
1.4总结:Pipeline是技术能力和市场竞争要素的结果
产品梯队壁垒高:研发特异性强(平台性VS特异性)且周期长(5-10年)、生产工艺Know-how、立项前瞻性和重要性。
管线分析核心:从科技和消费品角度看待价值。①科技:免疫原性、变异性、临床设计;②消费:市场空间(适用人群、接种率提升空间)、采购*策及环节(纯自费VS*府集采VS专业机构推荐)、销售渠道(CDCVS医院)。
02技术能力:创新疫苗=基础研究+知识积累
2.1结构设计——通向创新疫苗的关键之门
基础科学进步是基石,基因组学、免疫组学、蛋白组学等交叉学科的成果积累是加速通道,抗原结构设计是通向创新疫苗的关键之门。
A.疫苗研发核心:试图使用蛋白质作为免疫原以诱导保护性反应,先决条件是对蛋白质结构的探索。
蛋白质是具有四级结构的复杂大分子化合物,错误的折叠将无法诱导有效的免疫应答;随着结构生物学技术的发展,可通过X-晶体衍射、核磁共振成像、电子显微镜等技术获得蛋白抗原及抗原-抗体复合物的三维结构;通过计算机技术可以精确定位负责触发免疫反应的抗原表位位置及其理化性质,使得基于表位结构信息设计抗原用作于疫苗制备成为可能。
B.技术工具迭代:近10年创新疫苗结构设计突破的关键。
冷冻电镜技术不仅是一台仪器,还有解析算法、结构解析效率等一系列科学问题。进入21世纪,电子显微镜硬件的稳定性及自动化程度稳步提升,超大规模计算的能力也大幅度提高,为单颗粒三维重构技术解析生物大分子结构的有效性奠定了良好的基础,使开发在原子级别上的结构解析算法成为可能。
C.抗原结构设计推动新疫苗开发,核心来自于多学科交叉发展与知识积累。
历史上进行疫苗设计时,免疫学、基因组学极少参与到当中,我们今天使用的大多数疫苗都是通过经验开发和试验的。新疫苗开发的最新进展主要由对其抗体及靶点的结构研究所推动。
我们认为基于结构的疫苗抗原设计通过快速发现单克隆抗体、高通量测序、X射线晶体学和高分辨率冷冻技术,有望成为通过获得免疫原的原子级精确性和表位特异性的有力方法,推动创新疫苗设计。
C.1.多学科交叉发展:
我们认为基于结构的疫苗抗原设计通过快速发现单克隆抗体、高通量测序、X射线晶体学和高分辨率冷冻技术,有望成为通过获得免疫原的原子级精确性和表位特异性的有力方法,推动创新疫苗设计。
C.2.知识积累:
多学科交叉发展是推动创新疫苗设计的源动力,同时,在疫苗设计领域的知识积累是重要加速器。尽管不同的病原体使用不同的策略来逃避免疫反应,疫苗设计策略必须根据抗体在每种疾病中的作用进行调整,但从结果上来看,知识的积累对创新疫苗的成功开发意义重大。
2.2平台性技术:延展性应用+特异性设计
平台性技术指的是其基础的免疫机制、研发生产设备、传递载体或细胞系将被几乎相同地运用到多个目标疫苗的开发中的技术。
论平台性技术的延展性:我们认为随着新技术路线应用案例的增加,监管机构可能会对某类技术的工作原理、生产产品的总体安全性和有效性以及历史更加熟悉,从而降低程序复杂性、更快完成批准。目前,大家普遍认为平台型技术将带来监管、审批过程的简化,但事实上在各国现行的疫苗审批流程中暂未有这样的审批简化程序,对基于特定平台的疫苗将如何加快开发时间的评估不应主要集中在对新监管精简的期望上,而应更多地以加速制造为基础;这一观点体现在世界卫生组织(世卫组织)提出的埃博拉疫苗指南中,其中指出,如果先前使用同一平台对抗另一种病*抗原的可靠数据可用,则可以省略免疫原性和*性研究,并开始I期试验。(报告来源:未来智库)
2.3以mRNA路线看平台性技术的延展性
mRNA技术路线是典型的壁垒技术平台,体现在:流程标准、延展性强,且各环节专利/非专利Knowhow对疗效/免疫原性影响极大,核心是成功的序列修饰和递送系统组装。平台性技术的优势体现在①更快速搭建/推进的在研管线(Moderna的CMV疫苗、RSV疫苗、流感疫苗等已进入临床中后阶段);②更容易复制分工、更快速搭建的生产流程。
2.4总结:结构设计、平台技术,核心是基础科学研究
在相当多的品种中,传统技术路线仍有优势→更新的技术路线,不代表更好的免疫原性和临床效果。已上市疫苗产品中,灭活/减*疫苗占据绝对的主导地位;多糖疫苗在多联多价及有效性上有显著提升;重组蛋白疫苗/病*样状颗粒在攻克高难度免疫原的巨大潜力。拉开疫苗公司研发能力差距的核心变量:抗原研究(结构设计)、多技术路线积累、生产工艺优化。
2.5下一代疫苗公司:从预防,迈向更广阔的市场
下一代疫苗公司:随着蛋白质结构理性设计、递送载体高通量筛选能力提升、临床前研究和临床研究的数据积累,以mRNA为代表的核酸类疫苗将有望攻克“不可能靶点”,拓展癌症等疾病的治疗。例如,RNA药物开发工作主要集中在四种方式:用于癌症和传染病的mRNA疫苗;体外转录(IVT)mRNA以替代或补充蛋白质;反义RNA,或通过miRNA和siRNA的RNA干扰(RNAi),以部分或完全关闭基因表达;RNA适体(aptamer)或称“化学抗体”,其与特定分子靶标结合并且可以充当药物载体以将小分子化学治疗剂、siRNA、miRNA或纳米颗粒递送到靶组织中。
03产业环境:消费升级主旋律
3.1接种人群:出生率下降对DCF影响差异
疫苗公司的管线结构不同,出生率变化对各公司DCF影响不同
出生率敏感疫苗(13价肺炎结合、轮状病*疫苗、四联/五联、EV71、Hib等):
免疫规划疫苗:主要用于儿童,我们认为需求与新生儿的数量直接相关。但近三年免疫规划疫苗市场占比已降到10%以下,对整体市场影响有限。
非免疫规划疫苗:用于较小年龄组婴幼儿的疫苗,其起始接种月龄较小,可接种年龄段也相对小,因此与出生人口密切相关。接种人数=潜在受众×接种意愿:渗透率提升空间大+消费升级价格提升,该类疫苗远期来看DCF估值调整幅度较小。
出生率不敏感疫苗(HPV、带状疱疹、流感、肺炎多糖、乙肝等):整体市场规模占比超过40%,大品种持续高增长,几乎不受出生率影响。最大的成年人规模、最大的老年人规模,新冠疫情后良好的市场教育,大概率维持增长。
3.2接种率提升:大单品陆续上市,共享增长繁荣
结构升级、供给释放,带来未来10年成人疫苗大品种接种率提升
临床管线:-24年国产大单品有望陆续上市,从供给端提高接种率,如13价肺炎结合疫苗、人二倍体狂犬病疫苗、HPV疫苗等。年国内疫苗市场总容量在+亿(注:暂不考虑新冠疫苗),对应10年复合增速在10-15%,其中肺炎结合疫苗等品种接种率明显提升。
3.3产业环境:盈利能力和国际竞争力的长期影响因素
欧美疫苗采购方式:*府参与度高,推荐最优疫苗的循证方法值得借鉴,以美国为例:
美国免疫实施咨询委员会(AdvisoryCommitteeonImmunizationPractice,ACIP)主要