放血治疗为低危PV患者的一线治疗
真性红细胞增多症（PV）是一种起源于造血干细胞的克隆性骨髓增殖性肿瘤（MPN），可造成三系不同程度增生，其中以红细胞增多为突出表现。PV起病隐匿，进展缓慢，因而血栓形成、血液学转化、出血、继发其他非血液系统恶性肿瘤为其常见的死亡原因。对于PV而言，治疗目标是避免初发或复发的血栓形成、控制疾病相关症状、预防继发性骨髓纤维化和（或）急性白血病转化。目前，血管并发症低危的PV患者（定义为60岁以下且无血栓形成史的真性红细胞增多症患者）的治疗，放血仍是其初始治疗的基石，以期达到目标红细胞压积（HCT）值低于45%。除此之外，同时推荐无禁忌证的PV患者使用小剂量阿司匹林预防血栓形成。对于血管并发症高危的PV患者（定义为年龄超过60岁或有血栓形成史）应接受降细胞治疗。同时，对于静脉放血不耐受或需频繁放血、有症状或进行性脾脏肿大、严重疾病相关症状、血小板（PLT）＞x／L以及进行性白细胞增高也应进行降细胞治疗，羟基脲、干扰素是PV患者降细胞治疗的一线药物。
放血治疗在低危PV患者中并未看到显著益处
尽管放血疗法在PV治疗中具有较为稳定的治疗地位，但根据研究结果，对比20年前未使用放血治疗的PV患者，接受放血治疗的血管并发症高风险的PV患者治疗取得了显著血栓事件获益，但对血管并发症低危的PV患者却没有明显改善。所以，尚不完全清楚推荐的保守方法——放血疗法和阿司匹林，是否适用于低危PV患者。此外，静脉采血不能改善患者体内白细胞淤滞症状，而白细胞增多可与动脉血栓形成有关。同时，静脉采血会导致严重的组织铁缺乏，引起头痛、失眠、注意力不集中等症状，降低患者生活质量。因此，如何为低危PV患者提供更安全有效的替代治疗方案是一个临床工作中亟待解决的临床需求。
重组干扰素α-2b有望破局
一项II期临床试验对比了在标准放血方案基础上联合重组干扰素α-2b与单纯放血方案的疗效和安全性，这一研究结果于近日发表在LancetHaematology杂志。
这项试验纳入了18-60岁，符合-WHO标准诊断的PV患者。最终，研究人员将名患者随机分配到标准组（放血治疗联合小剂量阿司匹林）（n=50）或实验组（标准治疗+重组干扰素α-2b）(n=50)，参与者临床特征在标准组和试验组之间无显著差异（表1）。
表1：患者的基线特征
该研究中，所有参与者在治疗开始前均接受放血治疗，每隔一天或每周两次抽取-ml的血液使其在入组前取得目标HCT(＜45%)。标准组患者接受放血治疗（每次00ml），维持HCT低于45%，并服用小剂量阿司匹林（mg/日）；干预组患者在标准治疗的基础上，予皮下注射干扰素α-2b，每2周1次，每次g。每月对患者进行检查，如果血细胞计数显示HCT大于45%，则需行放血治疗并记录放血治疗的次数。每次随访时，收集患者的临床化验、不良事件（包括血栓和出血）、血液学转化（骨髓纤维化、骨髓增生异常、急性髓系白血病）、实体肿瘤及伴随症状等情况。
使用干扰素α-2b，控制HCT更稳定有效
随机分组后12个月，研究人员对其治疗进行反应评估（对治疗有反应，即为在疾病无进展的情况下，12个月期间保持中位HCT低于45%）。结果显示，实验组患者HCT控制效果更佳，治疗反应率大大高于标准组。标准组50名患者中有4名（8%）出现疾病进展，在这4名患者中，名患者出现与肢端感觉异常和红斑性肢痛相关的血小板增多，1名患者出现脾静脉血栓形成（图2），但实验组患者中没有一名患者出现病情进展。
图2：主要治疗反应。50例患者中有0例(60%)对治疗有反应，实验组50例患者中42例（84%）有反应(OR.5，95%CI1.–10.4；绝对差值24%，95%CI7%–41%，p=0.）。在12个月期间，中位HCT低于45%的患者比例在标准组中为66%（50例患者中的例），在实验组中为84%（50例患者中的42例）。
干扰素α-2b疗效不止于维持HCT
从基线到随访12个月时白细胞和血小板计数（血液学反应）、触诊脾脏大小、JAK2VF等位基因负荷的变化、放血治疗总次数，血栓和出血事件等方面的数据结果表明，实验组在控制实验室指标、减轻疾病症状、改善患者生存质量方面表现优秀。
▌血液学反应改善
实验组患者的白细胞、血小板计数显著降低（p＜0.），标准组患者白细胞计数中位数稳定在1.5×10/L左右，而实验组患者白细胞计数中位数从基线时的11.8×10/L下降到7.0×10/L。同样，标准组血小板计数保持稳定（平均值稳定在×10/L左右），但实验组随着时间的推移显著下降（基线平均值为×10/L，1年时为50×10/L，p＜0.）。
▌放血次数减少
研究人员对总放血次数进行评估，结果显示，实验组的放血次数低于标准组，重组干扰素α-2b的使用减少了患者的放血次数（图）。
图：实验组的放血次数低于标准组
▌脾脏明显回缩
与标准组相比，实验组的脾脏也有缩小趋势。标准组可触及的脾肿大患者的比例保持相对不变[基线时，50例患者中16例（2%），12个月时50例患者中14例（28%），p=0.66]，而实验组患者较基线时显著降低[基线时50例患者中19例（8%），12个月时49例患者中11例（2%），p=0.]。
▌分子生物学突变基因负荷降低
JAK2VF突变基因作为分子生物学的疗效评价标准，其基因负荷在实验组中也大大降低，治疗12个月后实验组较基线的平均变化-10.4%[95%CI，-16.97~-.89]，标准组为1.0%[95%CI，-2.81~4.87，p=0.]。
▌不良反应可耐受
在为期12个月的研究期间，实验组的不良反应发生率较高（48%vs6%，P＜0.），但级不良事件发生率相当（6%vs5%）。表2报告了按严重程度分组的特定不良事件的详细情况。
表2：不良事件情况
重组干扰素α-2b有望改变低风险PV患者的治疗模式
本研究提供的证据表明，在维持低危PV患者的HCT目标方面，重组干扰素α-2b与放血治疗和小剂量阿司匹林联合应用优于单纯放血治疗和小剂量阿司匹林。同时，重组干扰素α-2b治疗与减少放血次数以及白细胞和血小板计数正常化有关。重组干扰素α-2b对低危PV患者的有益的效果，有望改变目前的治疗模式。
参考文献：[1]BarbuiTiziano,VannucchiAlessandroMaria,DeStefanoValerioetal.Ropeginterferonalfa-2bversusphlebotomyinlow-riskpatientswithpolycythaemiavera(Low-PVstudy):amulticentre,randomisedphase2trial.[J].LancetHaematol,,8:e-e.