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乌司奴单抗治疗克罗恩病内镜缓解率有限:药物浓度仅是部分原因
文献来源:JCrohnsColitis.Jul25;13(7):-
既往的观点与实践在过去二十年中，克罗恩病（CD）患者的治疗模式完全改变。随着生物制剂用于CD治疗，CD的治疗治疗目标已经超出了临床缓解，而是以黏膜愈合为最终目标。
然而，抗-TNF药物诱导CD内镜缓解率从13.1％到44％不等，远非达到理想的疗效，需要探索新的治疗方案。
乌司奴单抗（Ustekinumab）是一种人源化IgG1单克隆抗体，结合IL-12/IL-23共有的p40亚基。
乌司奴单抗治疗免疫相关疾病的临床疗效，主要在银屑病和银屑病关节炎中得到证实，之后也在CD中进行了研究。
但UNITI主要观察症状的缓解，内镜下疾病改善的数据有限。
此外，所有生物制剂都具有潜在的免疫原性问题，会导致药物浓度降低和失应答。
抗-TNF药物治疗CD已建立了明确的剂量-应答关系，并制定了治疗药物监测（TDM）的推荐方案。
UNITI研究数据显示，乌司奴单抗的血清药物浓度与给药剂量成比例，并与临床疗效相关。
有限的真实世界研究数据表明，更高药物浓度会带来更好的结果，但尚无法对此进行验证。
然而，由于测量乌司奴单抗血清药物浓度的方案差异，以及缺乏标准化剂量的内镜评估结果，乌司奴单抗的理想药物浓度仍然存在争议。
存在的问题
目前缺乏乌司奴单抗静脉输注（IV）诱导期治疗，皮下注射（SC）维持治疗CD患者的实际数据。
也缺乏乌司奴单抗内镜缓解和炎症标记物(如粪便钙卫蛋白)的数据。
这项研究有什么新发现
这是一项来医院的单中心、前瞻性开放标签队列研究。
研究者在固定的时间点，评估乌司奴单抗治疗CD的临床和内镜检查结果，以及炎症标志物（粪钙卫蛋白）的变化。
此外，研究还分析了乌司奴单抗治疗CD的剂量暴露-应答关系。
研究者对86例CD患者进行了前瞻性研究，这些患者主要是抗-TNF药物和/或维多珠单抗治疗失败的患者。
所有患者均接受乌司奴单抗6mg/kg静脉注射诱导治疗，其后为90mg皮下注射每8周治疗一次。
评估第24周内镜应答（SES-CD评分降低50%），内镜缓解（SES-CD≤2）。在第4、8、16和24周评估临床缓解（每日排便次数≤2.8和腹痛评分≤1）。
进一步的分析还包括：患者报告结果（PRO），粪便钙卫蛋白水平（fCal）和乌司奴单抗血清药物浓度。
研究结果显示，在乌司奴单抗治疗24周后，观察到患者SES-CD中位评分从基线的11.5分降低至9.0分（p=0.）。
但24周达到内镜改善和缓解的比例较低，内镜应答率20.5％，内镜缓解率7.1％。
治疗24周CD临床缓解率为39.5％（以排便次数和腹痛评分定义）。
乌司奴单抗诱导治疗期静脉输注后，观察到CD患者粪钙卫蛋白（fCal）的水平逐渐下降，从基线.9mg/g下降至第4周.0mg/g，第8周.2mg/g。
但在治疗第16周，观察到粪钙卫蛋白再次升高至.4mg/g，第24周持续更高，达到.0mg/g。
在乌司奴单抗诱导和维持治疗期间，均观察到明显的药物浓度-应答关系，不同的治疗目标具有不同的浓度阈值。
因此，对于这组难治性CD患者，乌司奴单抗显示出良好的症状缓解率，但24周后内镜缓解的效果有限。
这项研究的数据表明，乌司奴单抗治疗CD可能需要更高的剂量才能获得更好的内镜愈合结果。
启示和影响
这项研究是评估乌司奴单抗治疗CD患者的第一个前瞻性、真实世界队列研究，侧重于评估乌司奴单抗在诱导和维持治疗期的内镜和粪钙卫蛋白评估结果。
UNITI试验的事后亚组分析显示，乌司奴单抗治疗CD的内镜应答和缓解率分别为17.4％和10.9％。
这项研究观察到，乌司奴单抗治疗CD，内镜应答和内镜缓解率分别为20.5％和7.1％。
由于药物作用机制失败或药物浓度不足，基于CD中内镜缓解的客观和普遍接受的定义，一些患者确实没有达到预定的治疗目标。
一个值得