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维得利珠单抗给药方案和药物浓度与克罗恩病内镜缓解的关系:药代动力学-药效学模型
文献来源:InflammBowelDis.May4;28(5):-
特别声明:本文属于医学专业文章，仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。既往的观点与实践：维得利珠单抗(Vedolizumab)是一种人源化单克隆抗体，通过靶向精准结合α4β7整合素，阻止肠道淋巴细胞向肠黏膜迁移从而抑制肠道炎症，通过调节肠道固有免疫功能。
根据GEMINI系列临床试验结果，维得利珠单抗被批准用于治疗中度至重度克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。
既往的研究已证实，维得利珠单抗的血清药物浓度和CD临床缓解之间存在相关性。随后的观察性研究也显示药物浓度会影响内镜结果。
研究人员根据维得利珠单抗临床试验中积累的数据，开发了群体药代动力学(PK)模型，发现血清白蛋白浓度低和体重高，会显著影响维得利珠单抗的药物清除率。
此外，研究人员还建立了药效学(PD)模型，评估维得利珠单抗与淋巴细胞结合的百分比。但药效学模型的临床价值有限。维得利珠单抗疗效主要还是受药物浓度和清除率影响。
目前，临床缓解+内镜愈合已经成为CD的治疗目标。
但是，当前接受传统药物或生物制剂治疗的CD患者，长期内镜缓解率很少超过30%,。基于药物浓度监测调整剂量是否能达到更高的内镜缓解率，目前仍然未知。
根据目前积累的真实世界的研究数据，有研究已经提出了维得利珠单抗PK-PD综合模型，反映药物剂量、浓度与内镜缓解之间的关系。
根据患者特征进行个体化药物调整和剂量强化，有可能增加CD患者内镜缓解的可能性。
先前维得利珠单抗4期LOVE-CD研究，CD患者在每次药物输注前都测量血清浓度，并在基线、第26周和第52周进行内镜评估。
因此，根据LOVE-CD研究数据开发PK-PD模型，有助于阐明维得利珠单抗药物剂量和内镜缓解的关系，从而指导临床用药提高内镜缓解率。
存在的问题:
既往的数据显示，维得利珠单抗血清药物浓度较高的CD患者治疗效果更好。但尚不清楚给药剂量与内镜缓解的关系。
因此，有必要开发一种药代动力学-药效学（PK-PD）模型，阐明维得利珠单抗药物浓度与CD内镜缓解的关系。
这项研究有什么新发现:
这是一项4期前瞻性多中心临床试验（LOVE-CD）的事后分析，纳入名患者接受维得利珠单抗治疗的CD患者。
上述患者每8周接受mg维得利珠单抗治疗，并在每次药物输注前检测维得利珠单抗的血清浓度和抗药抗体。
通过上述研究数据，绘制维得利珠单抗浓度-时间曲线。
构建马尔可夫模型，描述维得利珠单抗药代动力学指标与内镜缓解（SES-CD内镜评分）之间的关系。
分析结果显示，维得利珠单抗在人体的线性清除率为0.L/d，CentralCompartment分布容积为4.92L。
以下因素会影响维得利珠单抗药物清除率和药物浓度：
血清白蛋白浓度低
存在抗药抗体(免疫原性)
其它生物制剂治疗失败
维得利珠单抗治疗第22周，血清药物浓度达到20.0mg/L的患者，治疗第26周的内镜缓解率为35%。
PK-PD模型分析结果表明，如果给药间隔由每8周变强化为每4周，生物制剂初治CD患者内镜缓解率为46.5%，抗-TNF治疗失败的CD患者内镜缓解率为40.0%。
总之，这项研究分析了维得利珠单抗药物清除率和药物浓度的影响因素。同时预估了药物剂量强化（8周缩短至4周）的内镜缓解率。
药代动力学-药效学模型，有助于最大限度提高维得利珠单抗治疗CD的内镜缓解率，也为未来的优化治疗研究奠定了基础。
启示和影响
这项研究首次将维得利珠单抗剂量、药物浓度和CD内镜缓解率联系起来，并开发了PK-PD预测模型。
数据显示，血清白蛋白低、先前抗-TNF失败、存在抗药抗体，会影响维得利珠单抗的药物清除率。
该模型可用于支持维得利珠单抗个体化给药，以最大限度地提高CD内镜缓解率。
总体来说，由于维得利珠单抗的免疫原性低，所以抗药抗体在人群水平上的影响很小，但个别持续存在抗药抗体的患者，药物浓度会受到显著影响。
观察到先前抗-TNF药物治疗失败的患者内镜缓解率降低，但缺乏统一的机制解释。
之前一项比利时的研究显示，与生物制剂初治的患者相比，抗-TNF治疗失败患者中维得利珠单抗的血清浓度更低。
尽管抗-TNF治疗失败一定程度反映了更严重的疾病程度和并发症，但这项比利时研究在校正了疾病严重程度之后，仍然显示抗-TNF治疗失败是影响维得利珠单抗药代动力学的独立因素。
之前一项小型研究发现，不同炎症性肠病患者外泌体、细胞外纳米囊泡的数量和特征存在差异。尤其是抗-TNF失败的患者，更多的维得利珠单抗会被外泌体隔离，可能会干扰治疗效果。
对于维得利珠单抗来说，血清白蛋白浓度是一个重要的指标，与药物清除率呈负相关。这种现象在其它生物制剂也普遍存在，反映出肠道病变导致大量蛋白质丢失通过肠道丢失。
既往的研究显示，缩短维得利珠单抗的给药间隔（例如从8周缩短到4周）显示出更好的症状缓解结果，但内镜下是否也同步改善目前数据仍然很少。
最近的一项多中心研究，对比了维得利珠单抗药物剂量强化前后的血清浓度，结果表明药效学机制与CD内镜缓解的关系更加密切。
另一项研究也报告了大致相似的发现，单纯血清药物浓度并不能完全解释剂量增加所带来的疗效改善结果。
最近一项针对UC患者的ENTERPRET研究，有望揭示维得利珠单抗剂量强化后疗效获益的潜在机制。
在这项研究中，维得利珠单抗治疗5周血清药物浓度50mg/L的患者，被随机分配到3组：
标准给药剂量
第6周给药mg（2支），然后每4周给药mg
第6周开始，每4周给药mg(2支)
如果在治疗期间维得利珠单抗谷浓度超过90mg/L，则暂停给药。
这项研究的模型表明，维得利珠单抗强化给药剂量可以实现更高的内镜缓解率，在尤其是生物制剂初治的CD患者中可能达到46.5%内镜缓解。
分析研究数据可以发现，维得利珠单抗治疗CD的内镜缓解率始终低于UC。
目前的研究尚未显示CD和UC之间维得利珠单抗的药代动力学（浓度/清除率）存在显著差异。
因此可以想象，CD患者达到内镜缓解可能需要比UC患者更高的维得利珠单抗药物浓度。
总之，这项研究开发了首个维得利珠单抗PK-PD模型，专门针对预测药物浓度和CD内镜缓解。结果显示更高的维得利珠单抗给药量，可能提高CD内镜缓解率。
先前抗-TNF治疗失败、血清白蛋白浓度低的患者，维得利珠单抗药物浓度不足可能性更高。
未来需要前瞻性研究，来评估维得利珠单抗强化给药方案的效果，以最大限度提高CD患者的内镜缓解率。
（本文仅供个人学习）
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