通常溃疡性结肠炎（UC）是指从靠近直肠部位始发并持续延伸的粘膜慢性炎症性疾病。UC患者常表现为能量缺乏。虽然UC的病因和发病机制至今还不十分明确，但是在UC患者出现炎症反应的粘膜中常可以发现免疫应答的失调，主要表现为炎症细胞浸润，包括中性粒细胞和其它种类被激活的免疫细胞（例如T细胞，巨噬细胞和树突状细胞等）。UC受累肠粘膜的炎症反应是处于失控状态的，可以导致中性粒细胞性隐窝炎，隐窝囊肿和粘膜溃疡的出现。
越来越多的证据表明肠道粘膜稳态，损伤和修复依赖于低氧诱发因子-1α（HIF-1α）。HIF-1α是一种葡萄糖代谢的调节因子。在结肠炎患者中，多种刺激因子（例如LPS和TNF-α等）可以导致HIF-1α增加，进而通过促进肾上腺髓质素或IL-33的表达而调节肠粘膜稳态。
环孢霉素（CsA）是一种钙调神经素抑制剂。在重型类固醇难治性UC患者，会常规使用CsA，以便实现临床缓解。有研究表明CsA可以通过与钙调神经素相互作用并转移至细胞核内，从而抑制激活状态T细胞的核因子（NF-AT）的去磷酸化。但是在肠粘膜中CsA调节免疫反应的分子机制至今还不十分明确。
年2月3日，ClinicalandTranslationalMedicine杂志在线发表了上海同济医院ZhanjuLiu教授团队的最新成果“CyclosporinemodulatesneutrophilfunctionsviatheSIRT6–HIF-1α–glycolysisaxistoalleviatesevereulcerativecolitis”[6]（点击文末“阅读原文”下载PDF全文）。
在急性重症类固醇难治性溃疡性结肠炎（ASUC）患者的治疗中会常规使用CsA。本项研究旨在探讨CsA缓解ASUC临床症状的分子机制。
用qRT-PCR，流式细胞术和转移小室细胞迁移试验等方法检测中性粒细胞的功能。用海马细胞外通量分析仪检测糖酵解和三羧酸循环（TCA）的动态变化。用RNA测序，qRT-PCR和Western杂交方法检测基因的差异。在HL-60细胞中用小干扰RNA和一些抑制剂敲低去乙酰化酶6（SIRT6）并阻断SIRT6，HIF-1α和PDK4的表达。
结果表明与对CsA无反应的ASUC患者组（无反应组）相比，在对CsA有反应的ASUC患者组（有反应组）中，中性粒细胞的HIF-1α的表达和糖酵解显著增加，而IL-8释放，髓过氧化物酶（MPO）和活性氧（ROS），细胞凋亡和迁移能力显著降低。研究中还发现CsA可以通过抑制SIRT6的表达，进而导致信号通路下游分子（例如HIF-1α和PFKFB3等）和PDK4泛素化，进而促进中性粒细胞的糖酵解和TCA过程，最终导致中性粒细胞功能改变。此外阻断SIRT6信号通路会出现与CsA相似的结果，表现为中性粒细胞的迁移能力降低等。
总之本文发现了CsA缓解ASUC症状的新分子机制，即CsA可以促进中性粒细胞HIF-1α的表达，以及限制中性粒细胞SIRT6–HIF-1α–糖酵解轴的过度激活。说明SIRT6可以作为维持肠道粘膜稳态，治疗肠道炎症性疾病的候选靶点。
REFERENCES
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6.LuH,LinJ,XuC,etal.CyclosporinemodulatesneutrophilfunctionsviatheSIRT6–HIF-1α–glycolysisaxistoalleviatesevereulcerativecolitis.ClinTranslMed.;11:e.
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