脑卒中沙龙——每周一学习
年，第12期
视网膜中央动脉阻塞的治疗--美国心脏协会的科学声明
讲者：严丹
定义
视网膜中央动脉阻塞(CRAO)是一种急性缺血性卒中。尽管研究已有多年，但目前尚无有效的循证治疗方法。只有不到20%的受影响患者恢复了功能性视力。在这份科学声明中，我们讨论了CRAO的治疗，特别是急性治疗和二级预防策略。缺血性卒中被定义为“由局灶性脑、脊髓或视网膜梗死引起的神经功能障碍”。CRAO是指通过视网膜中央动脉流到视网膜内层的血流受到阻塞。这可能会导致视网膜梗塞，如果确实如此，则符合急性缺血性卒中的诊断。CRAO的诊断是通过鉴别典型的临床表现，如突然，无痛性视力丧失，眼底镜检查提示视网膜灌注不足。大多数病例(95%)属于非动脉炎，而5%的病例属于动脉炎，如巨细胞动脉炎(GCA)。表1总结了9种定义。
流行病学和危险因素
按年龄和性别调整的CRAO发病率在美国为1.9/10万人/年，韩国为1.8/10万人/年，在日本为2.5/10万人/年。在80岁的年龄段中上升到10.1/10万人/年。男性的发病率略高于女性。无症状性视网膜分支动脉栓塞的发生率要高得多，≥49岁的患者10年累计发生率为2.9%。相反，症状性视网膜分支动脉阻塞的发生率约为视网膜动脉阻塞的30%。一项基于美国全国入院数据库的大型研究发现，因CRAO或视网膜分支动脉阻塞入院的患者比缺血性脑卒中患者(66.8岁对70.8岁)略年轻。
一项对例CRAO患者的单中心研究发现，37%的患者患有同侧颈动脉危重症(在本研究中定义为≥70%的狭窄、动脉夹层或动脉内血栓)。在EAGLE研究(欧洲眼内评估组)中，84例患者中有77例进行了潜在病因的全面检查，其中31例(40%)有颈动脉狭窄≥70%。视网膜中央动脉的栓子也可以来自心脏(包括主动脉瓣和二尖瓣)、主动脉弓或大血管。EAGLE研究证实了心血管危险因素的高患病率:在评估的77名患者中，肥胖(82%)、高血压(73%)、吸烟(49%)、高胆固醇血症(49%)和糖尿病(14%)。总的来说，67%的患者至少有1个心血管危险因素。此外，20%的患者有心律失常，17%有心脏瓣膜疾病，5%有心力衰竭。与年龄和性别匹配的对照组相比，CRAO患者更有可能发生房颤(AF)。CRAO预示着房颤患者卒中复发的高风险。
病理生理学
视网膜中央动脉及其分支支配视网膜内部。内视网膜由视网膜神经纤维层、神经节细胞层和内丛状层组成。视网膜中央动脉起源于眼动脉，眼动脉是大多数人颈内动脉的第一个分支(图1)。大约有三分之一的眼睛存在睫状体动脉，它经常支配着中央凹，而中央凹对中央视力至关重要。睫状体动脉起源于后循环，而不是视网膜中央动脉循环。因此，当它存在时，视力可能在CRAO后接近正常，而周边视觉将会严重受损。
视网膜损伤和最终视力结果最重要的决定因素是视网膜中央动脉阻塞的持续时间。建立CRAO的病理生理学模型的关键点是视网膜内循环(由视网膜中央动脉提供)和视网膜外/脉络膜循环(由后睫状体循环提供)。在CRAO中，氧气从外部视网膜被动扩散到内部薄视网膜（这构成高压氧[HBO]治疗的理论基础）。此外，这两种循环在视神经头和视网膜中央动脉的颈部吻合口之间存在强大的侧支循环。已经确定视网膜神经节细胞可能在动脉闭塞的12到15分钟内受到损伤，但临床和实验证据表明其存活时间更长。在老年、动脉粥样硬化和高血压的恒河猴中，如果CRAO存在时间97分钟，则不会产生可检测到的视神经或视网膜损伤，而在闭塞分钟后，就会发生严重和不可逆的损伤。在没有血管炎症的情况下，有几种机制可导致视网膜血液供应的急性破坏。最常见的是由同侧颈内动脉、主动脉弓或心脏远距离栓塞引起的视网膜中央动脉或视网膜分支动脉栓塞。这个结论是基于例非动脉性CRAO患者的研究得出的;85%的患者进行了颈动脉造影检查，其中71%的患者有同侧颈动脉斑块。这使得血液动力学障碍作为CRAO机制的可能性降低。动脉被炎性过程阻塞的亚型比血栓栓塞性亚型少见。引起动脉CRAO的最常见原因是GCA，会影响中，大型颅外动脉，包括颈动脉的远端分支，从而导致闭塞性内膜增生。在经过活检证实的GCA的一大批患者中，有8.2％的人永久性视力丧失，其中AION（缺血性视神经病变）占6.9％，CRAO占1.6％，而视网膜动脉闭塞的占0.4％。眼动脉近端炎性疾病如GCA可引起视网膜内外及视神经头同时缺血。例如，在上述队列中，1例患者(0.4%)存在CRAO和对侧AION,1例患者(0.4%)同时存在睫状体视网膜动脉闭塞和AION。
此外，CRAO已被报道为广泛的感染性和炎症性全身性疾病的表现，包括其他自身免疫性血管炎。视网膜中央动脉血栓形成很少发生在高凝状态下。医源性CRAO可能作为面部美容注射的并发症，如果合成材料无意中进入与眼动脉相连的面部动脉。
诊断
典型地CRAO表现为突然、无痛的单眼视力和周边视觉丧失。视力丧失的程度是可变的:在80%的患者中，最初的视力是“数手指”或更差，但在有睫状视网膜动脉的情况下，它几乎是正常的。色觉受损与视力成正比。典型的眼底镜检查结果包括视网膜水肿(明显表现为视网膜白化)，樱桃红色斑点(由于中心凹下脉络膜循环被苍白的缺血视网膜包围)，视网膜动脉中缓慢的节段性血流(称为盒状血流)，通常是外观正常的视盘(图2)。在CRAO患者中，视网膜动脉分支栓子的出现率低于10%，而视网膜中央动脉内栓子很少被发现，因为它的大部分发生在球后。眼科检查包括扩张性眼底镜检查或非散瞳彩色眼底照像，以确认CRAO的诊断，并排除其他可能导致急性无痛性视力丧失的疾病，包括玻璃体和脉络膜视网膜出血、视网膜脱离和急性视神经病变。少数情况下，眼球前段(角膜和晶状体)的紊乱可能会导致急性视力丧失。在可行的情况下，急救人员应在眼科专家的指导下确诊CRAO。
光学断层扫描可以在急性情况下轻松、快速地检测视网膜水肿(图2C和2D)。荧光素血管造影可以显示视网膜灌注延迟或缺失以及视网膜动脉分支闭塞，但很耗时。有关CRAO和其他视网膜血管疾病的临床诊断的更多细节，可以在美国眼科学会关于视网膜和眼动脉阻塞的首选实践模式中找到。
自然史
一些研究表明，CRAO在视力恢复方面很差。一项包括名非动脉炎性CRAO患者(其中人在随访期间记录视力)的研究发现，近80%的患者在随访时视力达到“数手指”或更差。对报告例CRAO患者视力结果的8项研究的荟萃分析发现，只有17.7%(70/)的患者表现出功能性视力恢复(定义为视力从出现时的20/或更差提高到20/或更高)，研究之间的异质性最小。一般来说，视力下降会导致长期残疾。单侧无法矫正的视力损失与跌倒的可能性增加和功能依赖性相关。这可能会使人丧失日常生活能力，需要长期安置在护理机构。一项研究通过对名参与者进行36项健康调查，调查了单侧视力丧失对健康相关生活质量的影响。那些中度到重度视力丧失的受访者在身体和社会功能上有局限性，以及由于情绪问题而自述功能受限。
急诊治疗
CRAO的有效治疗时间窗狭窄，严重共病发生率高。因此，当CRAO在眼科、验光、神经病学或初级诊所被诊断出时，立即分诊到急诊科是必要的，而不应延迟以获得进一步的门诊评估或进行其他治疗。卒中中心应与社区眼科医生和验光师建立联系，以促进CRAO患者的有效转移途径;这可能使更多的患者在组织型纤溶酶原激活剂(tPA)时间窗内到达急诊室。公众宣传活动应该强调突发性、无痛性、单眼视力丧失是卒中的症状，类似于突发性、单侧乏力、面瘫和言语困难。
在急诊科对CRAO进行溶栓治疗的顺序应该是立即进行眼科检查，同时进行结构化的神经学评估(通过美国国立卫生研究院卒中量表的计算)和计算机断层扫描。当高度怀疑有凝血障碍时，应进行血小板计数和凝血检查(凝血酶原时间/国际标准化比值和活化部分凝血活酶时间)，对于临床高度怀疑GCA的患者，在最终决定使用tPA之前，应合理检测血沉和C反应蛋白(CRP)。急性CRAO的建议治疗方案如图3所示。
静脉注射tPA：静脉注射tPA是治疗急性缺血性卒中的循证治疗方法。在最后4.5小时内出现且无颅内或全身出血证据的患者，它改善了长期功能预后。最常用的药物是阿替普酶静脉输注(0.9mg/kg,10%在1分钟内给予，其余在59分钟内给予)。
自20世纪60年代以来，静脉溶栓药物已被经验地用于治疗CRAO，目前在美国5.8%的CRAO患者使用tPA。在对观察性研究进行的患者水平荟萃分析中，Schrag等人发现，在发病4.5小时内接受任何溶栓药物治疗的急性CRAO患者的临床恢复率为50%。在缺乏其他有效治疗的情况下，超过一半的神经学家用静脉注射tPA治疗急性CRAO患者。到目前为止，还没有足够的静脉注射tPA的随机临床试验，因为之前尝试的患者登记困难而受到限制。
使用tPA治疗CRAO时，症状性颅内出血的风险似乎较低。当tPA在症状出现后4.5小时内给予tPA并且没有同时给予抗凝治疗时，没有记录的症状性颅内出血病例。由于并发缺血性卒中的发生率为30%，且在4.5至6小时的时间段内疗效信号降低，因此超过4.5小时的治疗需要进一步研究，可能包括探索视网膜存活的新生物标记物。新出现的证据表明，如果患者不能报告症状出现的时间，立即进行光学断层扫描可能有助于识别发病4.5小时内的患者。
超选择性眼动脉微导管的推荐技术是在动脉开口放置一个微导管(0.60mm)。虽然眼动脉远端微导管插入术是可能的，但总的来说，不推荐这样做，因为它会增加动脉夹层和血栓栓塞事件的风险。这种眼近端动脉微导管插管技术被广泛应用于视网膜母细胞瘤的动脉内化疗；然而，动脉粥样硬化的存在增加了技术挑战，这很可能发生在大多数非动脉炎性CRAO患者中。在颈内动脉闭塞或高度狭窄的情况下，tPA可以注射到颈外动脉，并通过脑膜远端中动脉的侧支流向眼动脉。在CRAO中，tPA递增15毫克，同时进行一系列床边眼科检查，直到视力恢复、脉络膜发红或达到50毫克剂量。
内科药物治疗：这些包括前房穿刺、眼部按摩、局部眼内降压药物、硝酸异山梨酯舌下含服、β-受体拮抗剂、碳疗法(吸入95%O2/5%CO2混合物)和对着纸袋呼吸。大多数保守治疗的基本原理是，调节眼压或视网膜血管舒张可使栓子向外移动。通常，这些治疗方式中有2种以上是联合使用的，这使得很难区分一种治疗方式和另一种治疗方式的效果。另一项研究发现，在高压氧治疗前进行前房穿刺术与较差的视力结局独立相关。眼部按摩旨在引起眼压波动，并在概念上增加栓子迁移和再灌注的机会。使用眼部按摩治疗CRAO可以追溯到19世纪80年代，但还没有研究证明它有任何令人信服的效果。其他使用的技术包括己酮可可碱和等容血液稀释(以降低红细胞粘度)。由于文献中缺乏有效性和危害的证据，这些治疗目前没有在CRAO的专业治疗指南中得到认可。
高压氧治疗是抢救急性CRAO视网膜组织的一种方法。在正常生理条件下，50%的视网膜供氧来自脉络膜循环的被动扩散，而在高压氧治疗下，这一比例高达97%。高压氧可能在追求最终再灌注时作为一种暂时性措施提供益处。
二级预防
CRAO患者长期二级预防的最佳方法应由神经科医生、眼科医生、初级保健医生或内科医生之间的多学科协作指导。治疗高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖和阻塞性睡眠呼吸暂停；戒烟；素食；定期体育锻炼；及时筛查病因，并进行干预（如同侧颈动脉狭窄经行血管成型术，房颤患者进行抗凝治疗），对于CRAO之后的二级预防至关重要。
结论和未来方向
CRAO和脑缺血性卒中有着相同的潜在机制和治疗方法。未来的研究应该针对视网膜组织活性的新生物标志物的开发，这些生物标志物可以实时检测，并补充现有的基于时间的决策方法。其他需要进一步研究的治疗方式包括评估新型溶栓剂，HBO疗法，以及与再通疗法结合使用的新型神经保护剂。表2总结了本声明中对实践的考虑。
图文编辑｜卢鑫
图文审核｜严丹
文献：DOI:10./STR.
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