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全面了解炎症性肠病患者的疫苗接种方案和注意事项
文献来源:InflammBowelDis.Jan1;27(1):-
特别声明:本文属于医学专业文章，仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。随着治疗药物的不断发展，肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂，抗-整合素药物、抗-白介素药物和新型小分子药物正在用于炎症性肠病（IBD）的治疗，大幅改善了疗效和患者生活质量。
但是在某些情况下，IBD治疗药物(尤其是全身性免疫抑制药物)也增加了严重感染和机会性感染的风险。
通过提前接种疫苗，可以预防许多严重感染性疾病。
最近的一项研究报道，接受抗-TNF药物+免疫抑制剂联合治疗的患者，每年的感染发生率为2.2％（1/45），而老年患者感染风险会增加到5.1％（1/20），3个月的死亡率为3.9％。
不同于抗-TNF药物，维得利珠单抗独特的肠道选择性作用机制，严重感染的发生率较低。
据报道，由于缺乏疫苗接种知识，担忧安全性、不清楚联系谁打疫苗，IBD患者的疫苗接种率低于一般人群。
最近《美国国家健康调研》数据显示，尽管近年来IBD患者的疫苗接种率有所提高，但仍不理想，尤其是每年流感和肺炎球菌疫苗接种率偏低。
《免疫抑制人群疫苗接种临床实践指南》建议，医生应确保自己的患者接种适当的疫苗。
因此，消化科医生应该注意安排IBD患者接种必要的疫苗。
接种疫苗最佳时间是在IBD患者最初诊断时或转诊时。只要有可能，应在开始免疫抑制治疗之前接种疫苗，但也没必要因为疫苗而延迟IBD的治疗。
这篇文章基于“免疫实践咨询委员会（ACIP）”的建议，重点探讨适合IBD患者的疫苗接种策略。
一、疫苗类型
疫苗是一种可刺激人体免疫系统产生免疫反应的生物制剂，可在遇到真正的病原体时保护人体免受感染。目前存在几种不同类型的疫苗制剂。
1.减*活疫苗
活疫苗含有弱化或减*的病*或细菌，在接种后会发生有限的复制，可以诱导人体免疫反应而不会引起疾病。
减*活疫苗（病*或细菌）的发生的免疫反应与自然感染相似，因此只需要小剂量疫苗接种即可，免疫保护时间长，通常1剂疫苗即可有效。
麻疹、腮腺炎和风疹疫苗（MMR）和水痘疫苗需要注射第2剂，提供额外的机会来诱导保护性免疫反应，从而提供持续的免疫力。
由于存在感染风险，通常在接受免疫抑制治疗的患者中禁用活疫苗。据报道，免疫抑制患者接受水痘带状疱疹病*活疫苗后，可诱发水痘的传播。
美国免疫实践咨询委员会（ACIP）并未正式规定接种活疫苗后多久可以开始免疫抑制治疗。但建议活疫苗接种与免疫抑制治疗的间隔不少于4周。
美国疾病控制与预防中心（CDC）的专家建议，活疫苗接种后间隔超过3个月，再开始生物制剂治疗。
但患者也不应该因为活疫苗接种而延迟IBD的治疗。
2.灭活疫苗
灭活疫苗是先培养病原体，再通过加热或化学灭活来生产的疫苗。
多糖（例如肺炎球菌多糖疫苗）、重组疫苗（乙型肝炎，人乳头瘤病*和带状疱疹亚基）和类*素（例如白喉和破伤风）疫苗，都属于灭活疫苗。
灭活疫苗包含类*素或生物体的抗原成分，并且可能含有佐剂以刺激宿主的免疫反应，从而提供对疾病的保护。
灭活疫苗通常需要连续多次注射，才能提供足够的免疫保护。
通常，第一剂不会诱导保护性免疫，而只会“引发”免疫系统。在第二或第三剂后产生保护性免疫应答。
由于灭活抗原的免疫保护作用会逐渐减弱，因此需要定期注射或加强剂量来维持免疫保护作用。
灭活疫苗在免疫抑制患者中被认为是安全的，但免疫抑制药物可能会使患者无法对疫苗产生有效的应答。
二、IBD治疗药物对疫苗反应的影响
治疗IBD的免疫抑制剂药物，可能会影响某些疫苗的免疫原性。
研究显示，接受5-氨基水杨酸盐或硫嘌呤单药治疗的患者，可以疫苗接种后免疫反应正常，疫苗保护维持时间与健康对照相似。
使用抗-TNF药物治疗的患者，尤其是联合使用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤的患者，对灭活疫苗的最初和持续的免疫反应可能会减弱。
全身性皮质激素对疫苗免疫反应的影响，与激素的剂量有关。
维得利珠单抗（VDZ）靶向α4β7整合素，选择性抑制记忆T细胞向胃肠道黏膜的迁移。这种肠道选择性的机制，可能不会影响疫苗的免疫反应(口服疫苗除外)。
之前一项研究显示，接受维得利珠单抗治疗的人接种乙肝疫苗，对疫苗免疫反应没有影响。
另一项研究显示，与健康对照组相比，维得利珠单抗无论是单药治疗还是联合免疫抑制剂，均不影响IBD患者对流感疫苗的反应。
乌司奴单抗（Ustekinumab）是针对白介素12/23p40亚基的单克隆抗体，可引起全身性免疫抑制，从机制上说会影响疫苗反应。
目前仅有少量银屑病患者的数据，但由于IBD患者的用药剂量与银屑病患者不同，因此尚不清楚乌司奴单抗对IBD患者疫苗接种的影响。
托法替布(Tofacitinib)是一种口服小分子Janus激酶（JAK）抑制剂。抑制JAK-STAT通路可诱发全身性免疫抑制，可能会影响疫苗反应。
一项61例银屑病患者的前瞻性研究发现，每天两次10mg的托法替布治疗，对肺炎球菌和破伤风疫苗的免疫原性没有影响。但该研究缺乏对照，因此无法得到确切的结论。
未来需要更多研究，以确定当前不同类型的药物是否会影响IBD患者的疫苗免疫反应。
1.流感疫苗
流感是一种常见的呼吸道疾病，季节性爆发并导致严重的疾病和死亡。
与乙型流感相比，甲型流感的两种突变亚型（H1N1和H3N2）很可能在所有季节发生并引起更严重的感染。
流感可能会导致严重疾病甚至死亡，美国年至年有例流感死亡。65岁以上老人、幼儿和免疫抑制人群（例如IBD患者），是并发症和住院风险最高的人群。
此外，流感可能导致继发性细菌性肺炎。与普通人群相比，IBD患者感染流感的风险更高，并且更有可能需要住院治疗。
最近的一项研究发现，糖皮质激素与流感风险增加独立相关。
为了降低流感的发病率和死亡率，美国免疫实践咨询委员会（ACIP）和胃肠病学实践指南均建议每年接种流感疫苗(美国既有灭活流感疫苗，也有减*活疫苗)。
ACIP建议所有年龄＞6个月且没有禁忌症的人，每年接种流感疫苗。应在流感流行季节之前完成接种（最好在10月底之前）。
与其他灭活疫苗一样，IBD患者对流感疫苗的免疫反应取决于IBD治疗药物。
目前的证据显示，接受抗-TNF单药治疗或联合治疗的患者，对流感疫苗的免疫反应可能较低。
关于改善IBD患者的流感疫苗反应，目前有一些尝试。
对于英夫利西单抗治疗的患者，无论是输注同时接种还是打药间隔接种疫苗，患者流感疫苗的反应没有影响。同样在第1剂疫苗3周后进行1剂加强，也不会提高对流感疫苗的免疫反应。
另一项小型研究显示，与健康对照相比，维得利珠单抗单药或联合免疫抑制剂治疗，不会影响IBD患者对流感疫苗的免疫反应。
目前还没有乌斯奴单抗和托法替布对IBD患者流感疫苗反应的数据。
所有IBD患者，原则上每年都应接种一次流感疫苗。接受全身性免疫抑制药物治疗的患者，应避免接种减*活疫苗。
建议所有≥65岁的患者（不论使用哪种免疫抑制药物），均应接种高剂量流感疫苗，因为这种疫苗在老年患者中保护力较高。
此外，只要是接受抗-TNF药物治疗的患者，无论什么年龄都应接种高剂量流感疫苗。其他IBD患者应接种标准剂量的流感疫苗。
2.肺炎球菌疫苗
肺炎链球菌是一种侵袭性病原体，会导致严重感染（例如肺炎，菌血症和脑膜炎）。
据估计，在美国每年约有万例肺炎球菌感染，,例住院和22,例死亡与肺炎链球菌的继发性并发症相关。
研究表明，IBD患者罹患侵袭性肺炎球菌疾病的风险增加。此外，各种肺炎也是65岁以上IBD患者最常见的感染类型，占65岁以下严重感染人群的9％。
抗-TNF药物和糖皮质激素，都与肺炎风险增加存在独立相关性，尤其是糖皮质激素风险最大。另外，肺炎也是IBD患者死亡风险最高的感染类型。
肺炎球菌结合物13价疫苗（PCV13），建议常规用于婴儿、幼儿和6岁及以上的人群。
除此之外还有肺炎球菌多糖疫苗23价（PPSV23）疫苗，用于预防65岁及以上的所有成年人以及19至64岁的高危成年人的侵袭性肺炎球菌疾病。
如果在PPSV23之前接种PCV13时，针对两种疫苗共有的血清型肺炎球菌可获得更高免疫保护。
美国免疫实践咨询委员会（ACIP）建议，年龄在19岁及以上且免疫功能低下的成年人，或从未接种过肺炎球菌疫苗的人，接种PCV13疫苗后间隔至少8周后接种PPSV23疫苗。
但对于65岁以上具有免疫能力的成年人，肺炎球菌疫苗的接种计划不同，建议在两次疫苗之间间隔1年。
尽管并未建议所有≥65岁老年人常规接种PCV13疫苗，但如果老年IBD患者以前未曾接种过PCV13疫苗，仍应继续接种PCV13疫苗。因为老年IBD患者可能免疫功能低下，有更高的肺炎风险。
接种最初的PCV13和PPSV23疫苗后，应在5年后接种第二次PPSV23疫苗。
多项研究已证实，接受全身性免疫抑制药物治疗的IBD患者，对PCV13和PPSV23疫苗的免疫反应均受影响。但巯嘌呤单药治疗似乎不影响疫苗免疫应答。
与其他灭活疫苗类似，抗-TNF治疗（尤其是联合免疫抑制剂治疗）可能会使疫苗的免疫反应减弱。
因此尤其需要注意监测，接受抗-TNF药物治疗患者接种疫苗的免疫反应。
目前还没有证据，显示新型治疗药物（例如维得利珠单抗、托法替布、乌司奴单抗）是否会影响IBD患者对肺炎球菌疫苗的免疫反应。
如果可能的话，IBD患者应在开始免疫抑制治疗之前或同时，接种肺炎球菌疫苗。
未完待续，敬请期待本文第二部分：乙肝疫苗、疱疹疫苗
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