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微生物菌群诊疗方案的发展趋势
医路领航研讨会第五期
导语
本文是年12月9日第五期医路领航讲座回顾，以微生物组学与健康为主题。会议邀请到在人类微生物组学领域三位领*人物，分别是来自哈佛大学公共卫生学院的CurtisHuttenhower博士，来自DayTwo的AaronDelDuca以及来自未知君的寇岩博士，一起分享微生物组研究的最新转化，对微生物组未来的展望以及该领域中可预见的机遇和挑战
CurtisHuttenhower博士
我们团队主要研究计算方法，还研究微生物群落的一些基础生物学和转化生物学，尤其是人类微生物组。公共卫生方面，我们确实迫切需要可以预防和应对与免疫相关的慢性病的方法。在过去的几十年中，这类疾病开始变得越来越普遍，而且发病年龄越来越早，这表明非遗传环境因素在起作用，而我们的微生物组是我们每天接触的最持久的、最接近的环境因素之一。
微生物组可通过多种方式影响人类健康。最容易以慢性胃肠疾病的形式看到。我们的研究大部分集中在肠道菌群与结肠炎及直肠癌的联系。但是肠道微生物组和全身微生物组会影响全身系统状况。首先，肠道微生物组可以影响免疫系统，如炎症性关节炎，关节痛之类的系统。其次，微生物组携带抗生素耐药性元素，可以帮助机体对抗难以治疗的传染病。再次，肠道微生物组与饮食和营养也密切相关。我们的血糖水平或血脂水平之类的功能的影响不仅在于我们所吃的东西，还在于我们的微生物如何以非常个性化的方式对所吃食物做出反应。最后，微生物可以促进其他类型化合物的代谢，不仅是我们的饮食，还可以以正面或负面形式影响抗生素或药物的代谢。如果错误地将一种细菌和一种药物结合在一起，这种细菌可能会使药物失活或产生有*的副产物从而降低药物的有效性。
因此，尽管我们对微生物组进行了大约10到15年的研究，但是对于如何利用它的潜力作为生物标志物来读出宿主健康或未来健康风险方面的信息，以及如何作为治疗要点，我们仍有很多不清楚的地方。
AaronDelDuca
■DayTwo微生物组平台
■副总裁
我们是一家精准医疗公司，利用微生物组学和大数据，以及一些组学技术来创建营养干预措施，旨在从根本解决代谢疾病。
我们的第一个应用是帮助患有代谢性疾病的人，特别是2型糖尿病，肥胖症，非酒精性脂肪肝以及心血管疾病。
在大约八年的时间里，我们与以色列的Weizmann研究所，美国的Mayo诊所合作，并招募了几千人进行了深度基因分型，分析了高危肠道微生物群落生态系统，将组学数据与连续血糖监测仪联系起来，并分析了他们对二十多万顿餐的反应。这些试验确实产生了数十亿个数据点，并强调了营养、微生物组和血糖反应之间的关系。然后，我们使用这些数据来训练一种算法，该算法将个人饮食的宏观和微量营养成分，一些生物特征数据和微生物组数据作为输入，然后可以非常准确地预测餐后的血糖反应。
因此，知道了这些关系，我们就能对心脏代谢健康，胃肠道健康，脂肪储存的能力，减重，恢复饥饿感，睡眠质量，能量水平等等方面提供切实可行的见解。
我们的治疗效果目前和一线处方药一样好，在某些情况下甚至更好。更重要的是，我们可以帮助人们避免某些药物的副作用。
我们进行宏基因组关联分析，探讨哪些微生物、基因片段或基因组与体重指数或肥胖症最相关？到目前为止，既往研究最多只能解释一个单位的BodyMassIndex(BMI)。我们的数据开始看到可能捕获大约四个BMI单位的效应。同时，我们正在努力尝试应用微生物组来实现精准和个性化的营养方案。
寇岩博士
■XBiome
■临床数据科学副总裁
微生物组的细胞数量是人体的10倍，基因数量是倍。因此，这对于药物靶标和候选药物的新发现来说是非常重要的。我们现在在微生物组药物开发方面更加成熟，而且大多数微生物组公司都在研究这四种策略中的一种或多种。第一种，粪菌移植（FMT）已在许多临床试验中得到评估。在人体研究中，它被证明是安全有效的。它的主要局限性是高度依赖捐助者，这意味着寻找和维持高质量捐助者的成本很高，而且几乎不可能扩大规模。第二张是混菌体系（consortia），基本上，在合成的细菌体系中，我们可以确切地知道其中有什么菌，有多少，然后可以扩展制造规模。挑战在于如何找到并优化配方。这就是机器学习的典型应用。第三种策略侧重于研究代谢物。包括发现和鉴定新发现的代谢物，并优化代谢物生产或优化细菌产生代谢物。因为代谢物通常都是小分子，因此开发技术很成熟。第四种策略是使用基因工程编辑细菌或细菌群落来开发令人满意的功能或产品。
在微生物组疗法法规方面，美国农业部（USDA）处于领先地位，欧洲和加拿大尚未发布详细的指导方针。在生物制剂产品指南的细节方面，韩国略有领先。目前中国暂没有具体的指导方针，但是中国在FMT人体研究方面有一条独特的道路：研究人员可以发起“短期试验”，由医院级别的伦理委员会(IRB)进行评估，这样使得研究人员可以得到一些初步的安全性数据。
PanelDiscussion讨论环节
1
饮食是如何成为调节微生物组的众多因素之一的？是否有证据表明某种食物可以改变我们的微生物组？从更广泛的意义上讲，微生物组如何指导精准营养？
Aaron
有些人采取了还原论方法，试图将食物分解成宏观和微量营养素。另一些人则采用更多由机器驱动的方法，他们试图在我们吃的食物中创建集群或模型，然后尝试以这种方式找到两者之间的联系。但很清楚的是，这里一定有规律，我们所吃的食物至少是肠道环境的组成和变化的最大决定因素之一。当我们谈论精准营养对健康的影响以及是否能解决健康问题时，我认为这个问题需要更加具体。我认为食物改变微生物组是可能的，正如我们正在努力以此方法控制血糖。
Huttenhower博士
在某种程度上，尤其是对于健康的成年人而言，微生物组对各种干扰的变化都具有较强的抵抗力，包括饮食。通常的情况是，微生物组改变了饮食的结果，而不是饮食改变了微生物本身。因此，如果你感染了有害的肠道细菌，它可能以错误的方式代谢药物。有些人有时是在非常极端的饮食干扰下或者是在不寻常的情况下，比如我展示的克罗恩病患者或者婴儿或者是非传统饮食，这些情况可以带来更大更直接影响的情况。但是对于我们大多数人来说，是细菌改变了化学物质，而不是化学物质改变了细菌。
2
是否存在真正健康的肠道微生物？以及我们是否拥有一个人类共有的核心微生物群？
Huttenhower博士
很少有核心微生物。在物种级别，每个人都非常个性化。同样，正常的人群可能会有10％相同的微生物种（species），但是所有的菌株（strain）都是不同的。人类的肠道微生物，或任何其他微生物生态系统，拥有核心功能（corefunctions），来维持人类健康。所以我经常用城市类比。每个城市都有不同的人居住，但是每个城市都有一些人是消防员，警察或教育工作者。这就是我们在正常人类微生物组中看到的组装形式。个性化功能千差万别，因人而异。但这就是健康核心所在，这些功能是每个肠道菌群或其他地方的菌群为保持人类所应该做的。
3
有哪些计算方法可以帮助我们从功能层面上理解微生物组？
寇岩博士
对于XBiome的丰富和组成，我们使用16srRNA和宏基因组测序，对于功能研究，我们使用代谢组学。所以我认为这个问题有两个方面。一个是我们可以使用测序技术进行测量。另一个是我们可以在实验室中测量。我的同事们还设计了功能测定法，用于分离代谢产物（例如短链脂肪酸，肠酸，次生代谢产物以及神经递质）的特征设计了功能测定法。这是我们可以考虑的两种方法，它们各自在不同的治疗领域上有优势和劣势。Dr.Huttenhower的演讲中提到人们开始研究微生物的蛋白质组学，这也是很有前景的。如何解释数据是这个领域的一个难点，我们必须仔细分析干扰信号才能找到真实的信号。我认为这本身是一个相当艰巨的挑战。
Aaron
我认为我们在开始时就要考虑我们的目标在哪。我们必须考虑是在什么情况下收集这些信息。我们必须做权衡，做一些成本与预测价值的比较分析。在学术环境中，最关心的可能是，我能让它正常工作吗？我可以重复几次？而在商业环境中，我们需要考虑我们可以这么做一百万次吗？因此，在商业环境中，当我们考虑将什么数据类型纳入研究时，我们可能会选择完全不同类型的指导方针或标准。
Huttenhower博士
目前计算在这个领域给我们带来的益处是非常保守的，我们拥有很多的高维技术，其中许多仍是不成熟的。我们所处的位置不像人类遗传学那样，在微生物组领域，我们可以使用能够获得精确测量结果的方法来变得更好。因此，人们必须放心地过滤某些数据。如果想用一个数据集回答一个特定的问题，我们无需使用所有数据来找到该问题的大部分的答案。也许您可以采用相同的数据集，针对不同的子集提出不同的问题，也可以从不同子集中发现不同的问题。每次我们可以忽略一些与问题无关的干扰数据。
4
益生菌产品是希望还是炒作？您对益生菌有什么看法，您认为它真的可以改变我们的微生物菌落吗？它对我们的身体和健康有帮助吗？
Aaron
我认为我唯一的挑战可能是这个问题的表述方式，它有点笼统，有点像问我们的生物制剂是否有用或者小分子是否有用。答案绝对是肯定的。但是，什么时候给药，给药方案是什么样的？我们需要进行治疗前的考虑吗？以及副作用等等都是我们必须综合考虑的其他事项。作为科学界的一员，我们必须非常谨慎地使用我们的语言，因为这样做有好处，但是如果我们不能有效地沟通，这些好处就会被掩盖。因此，这是一个间接的答案。但同样，它的范围很广。
Huttenhower博士
它有不同的好处，这取决于您定义益生菌的方式：FMT(粪菌移植)是益生菌吗？从某种意义上说，它是一种非常聪明的益生菌。但是，膳食发酵食品益生菌的益处与FMT所带来的益处是大不相同的，即使它们都在肠道中添加了活生物体。其中一个可能会对乳酸菌产生作用，在它们存在的时候对新陈代谢有好处，但它们第二天就会消失。而FMT是一种更极端的智能益生菌。效果有时取决于预处理，取决于个体，有时很大程度上取决于环境，取决于如何定义益生菌以及如何定义益生菌的益处。
5
就临床开发而言，目前微生物组产品开发面临的主要挑战是什么，如何产生令人信服的证据？
寇岩博士
有很多挑战，我们最成熟的产品也是FMT产品。实际上，挑战并不一定在于展示一些令人信服的证据来证明FMT有效，这已经在很多情况下被反复证明了。实际的挑战在于如何选择和维持高质量的捐助者，FDA对于谁有资格捐赠有非常严格的指导原则。因此，我们花费了很多资源来维持平稳的捐赠流动。然后，我认为我们面临的另一个挑战是如何产生可被重复的结果，以及我们如何利用公共研究。因为很多研究都是针对西方生活方式人群进行的，而我们的患者群体主要是在中国。因此，在肠道微生物组组成和健康微生物组方面肯定存在差异，对于我们来说，我们还需要非常了解基础微生物组方面的差异。
6
从监管或生产的角度来看，不同来源的移植的粪菌（健康供体的菌群，后期加工过的健康供体菌群，合成菌群）分别有什么优势和劣势呢？
寇岩博士
对于来自捐赠者的FMT，挑战在于如何选择捐赠者。有一个很好的捐赠者，就会拥有一个很好的产品。但是，从菌群，原始材料到胶囊产品，我们仍然可以看到成分方面的差异。同时，我们仍在努力了解微生物组群落在此生产过程中是如何受到影响的。在设计菌群方面，我认为需要了解各种细菌是如何发挥作用的，也许不需要完全分离到每个微生物种类（species）的层面，但是了解之后将使我们对这项技术在临床的应用更有信心。我认为以上几种粪菌来源，合成菌群FMT是最具探索性的，我们还处于初级阶段，暂时没有足够的数据。我注意到现在有一种趋势，即给病人提供益生元和益生菌。因此，益生元和益生菌都可以帮助粪菌移植到接受者的肠道中。
Aaron
我认为我们习惯了将这类活微生物产品作为治疗手段，我期待着一个阶段，我们开始重新思考营养方面并调整它来支持移植和支持我们引入到群落的这些新成员。因此，我认为我们还有很长的路要走。
7
下面这个是给Aaron的问题。如何让医疗保健专业人员或病人采用您的产品?您通常的主要合作伙伴及其他利益相关者还有哪些？
Aaron
我认为我们至少要采取两种方法。第一，我们要清楚该解决方案背后的经济。它要多少钱？要花多长时间？要多久才能看到结果？那值多少钱？我们必须非常清楚，并为此提供支持。否则，它甚至不会到达临床医生和医疗保健专业人员手里。所以这是第一步。为此，我们进行了试点研究，生成了纵向数据并进行了严格的测量。然后与流行病学家合作进行卫生经济学等所有工作。然后，向医疗保健专业人员展示我们的工具和技术，可以对它们进行补充。我们有一套工具和技术，它们既可以在医疗保健专业人员的办公室里，也可以在雇主或医疗系统中触手可及，帮助他们追踪匿名的人口水平指标，以显示一切都处在正确的轨道上。
8
就微生物组产品的医生采用率方面而言，美国和中国的情况有什么不同吗？
寇岩博士
我们在美国还没有与很多医生交谈过，但是在中国，医生们对基于微生物组的治疗（如FMT）非常开放。我认为这是一个非常有趣的发现，就这些早期临床研究而言，中国拥有独特的监管途径。医院级别而非机构级别获得IRB批准。这激励了许多医生与我们一起尝试用这种新的技术来治疗患者。在中国，医院都有相当大的病人流量。因此，我们的优势是与医生合作进行研究并将这些研究反复进行。
9
学术界和商业界的合作关系如何？您目前看到的合作模式是什么？比如大型制药公司与初创企业之间的合作，学术界与商业界之间的合作？这种合作的未来希望在哪里？
Aaron
小型生物技术公司与制药公司或学术界与制药公司之间有很大的交集，我们能够以很大的深度和广度研究独特的患者群体。而且，我们可以将拥有的技术对外授权（out-license）。那些拥有非常出色的管线和分析能力的机构可以从像DayTwo正在创建的大数据集中获益。（我们）必须证明我们产品能展示的内容，并让它达到一个让合作方对商业交易感到满意，通常，这种形式采用某种先期付款的方式来进行，然后可能会进一步发展，会设置一些节点可以降低合作失败风险。当转让许可的产品商业化后，我们作为对外授权方可以获得一些特许权使用费。
寇岩博士
我想补充一个合作方式，可能在一些细分领域，我们可以利用一些直接的协作。根据我们的经验，我们还会看到将微生物组疗法与现有疗法（例如癌症免疫疗法）相结合，以帮助那些最初可能对该疗法反应不佳但可以最大程度提高其免疫系统的患者，可能会帮助他们更好地应对主要疗法，这是一个方面。另一个是我们看到微生物组，例如FMT，可以帮助患者减少一些*性事件。许多癌症患者不能持续治疗的原因就是副作用太大。因此，在微生物组疗法的帮助下，患者对药物的反应可能大大降低，这可以帮助很多患者继续接受治疗。
Huttenhower博士
我可以从学校（哈佛大学）微生物学中心的学术角度发表一下意见。我们需要建立至少两种不同的合作模式来满足需求。一种是以收取服务费的方法。一些公司的微生物组数据如果需要工具去生成或分析，我们拥有可操作的平台，就像小型企业或咨询公司一样。另一种，我们开发了协作性更高的研究项目模式。公司想要重复实验或学术界伙伴想要做一个长期特定的研究，或者需要利用学校内部资源，我们则有一个不同的模式，即共同搭建研究项目来予以实现。
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