病例作者：
中国医院/国家血液系统疾病临床医学研究中心易树华
/12/30病例概况基本信息患者男性，74岁。因“头晕3月余，乏力2周”就诊。
现病史患者自-2出现间断头晕、憋气，无晕厥、头痛、恶心等，医院，免疫球蛋白定量：IgG6.16g/L，IgA0.93g/L，IgM39.01g/L，kappa轻链1.67g/L，lambda轻链3.94g/L。血常规结果，WBC8.2×/L、Hbg/L、PLT×/L、ANC7.02×/L。生化检查结果，总蛋白88.1g/L，球蛋白53.1g/L，白蛋白35g/L。完善骨髓形态学：增生减低，分叶＞杆。流式细胞学检查，未见到明显异常的B淋巴细胞，可见约0.26%的单克隆浆细胞。
骨髓活检示：骨髓有核细胞增生程度较活跃（造血面积约75%），粒/红比例大致正常，粒系以偏成熟阶段细胞为主，偏幼稚细胞散在少数，红系以中晚幼红细胞为主，巨核细胞少见，诱导胞体小，分化少；淋巴细胞易见，可见浆细胞，骨髓间质可见小灶性胶原纤维增生。免疫组化：CD38散在+，CD散在少+，CD20多+，PAX-5散在+，CD5散在+，CD10间质-，ki-67＜10%+，CD3小簇及散在少+，CD79a散在多+。结合上述检查结果，符合B细胞淋巴瘤，请结合MYD-88基因检查及免疫固定电泳除外淋巴浆细胞淋巴瘤。LPL/WM相关基因突变：均为阴性。染色体：45，X,-Y[12]/46，XY[7]。考虑患者为惰性B细胞淋巴瘤可能，未诊治，继续观察。
后续2周，患者自觉乏力，伴间断鼻腔少量渗血，为求进一步诊治-6-2就诊于我院门诊，查血常规WBC5.35×/L、Hbg/L、PLT×/L、ANC3.58×/L，以“淋巴瘤”收住院。患者自发病以来，精神、食欲尚可，睡眠一般，偶有咳嗽，咳少量白色痰，大便较干燥，需口服“芦荟胶囊”辅助排便，小便不畅，体重无明显下降。
既往史及个人史患者平素体健，否认病*性肝炎、肺结核病史，高血压病史二十余年，现口服“缬沙坦胶囊1粒qd、螺内酯片1片bid”治疗。被诊断为“2型糖尿病”3月，现口服“二甲双胍1片tid”。血糖血压控制可。有冠心病病史十余年，曾行冠脉造影及冠脉CT检查，提示冠脉堵塞50%左右（具体部位不详，未见报告），现口服氯吡格雷1片qd，阿托伐他汀钙片1片qd，单硝酸异山梨酯片1片bid。否认精神病史、地方病史、职业病史。否认外伤、中*、手术史，否认药物、食物过敏史，预防接种史不详，否认输血史。
有吸烟史，已戒烟数年，有饮酒史，无酗酒。父母已故，均死因不详。有1弟因“脑瘤”去世，1弟曾患“急性白血病”，经治疗后痊愈。配偶及子女体健。
体格检查体温36℃，脉搏63次/分，呼吸17次/分，血压/79mmHg。一般情况：神志清醒，无贫血貌，主动体位，查体合作。周身皮肤无皮疹、*染、出血点，浅表淋巴结无肿大。头颅未见畸形，眼睑无浮肿，眼球无突出，结膜无苍白，巩膜无*染，角膜未见异常，瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。耳廓无畸形，外耳道无异常分泌物，乳突无压痛。鼻腔通气良好，各副鼻窦区均无压痛。口唇无紫绀，伸舌居中，牙龈无增生，咽部无充血，扁桃体无肿大。颈静脉无怒张，颈软，甲状腺无肿大，气管居中。胸廓对称无畸形，双侧呼吸动度一致，语颤正常，胸骨压痛（-），双肺叩诊呈清音，肝上界位于右锁骨中线第Ⅴ肋间，双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿啰音。
心前区无隆起，无细震颤，心界不大，心率63次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平坦，未见肠形、蠕动波及腹壁静脉曲张，腹软，无压痛及反跳痛，肝肋下未触及，脾肋下未触及，移动性浊音（-），肠鸣音正常。肛门及外生殖器未查。脊柱四肢无畸形，四肢活动正常，双下肢无浮肿。膝腱反射正常，布氏征阴性，巴氏征阴性，克氏征阴性。
入院诊断淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(?)、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压病3级（极高危）、2型糖尿病、脑梗死。
完善相关检查生化全套TPg/L↑，ALB39.8g/L，ALT18.6U/L，TBIL10.2umol/L，Cr75.5umol/L，UAumol/L，Glu6.35mmol/L↑，LDH.1U/L，Na.4mmol/L↓，Cl99.7mmol/L↓，TG0.49mmol/L，HDL1.01mmol/L↓，QDBGLU65.2g/L↑。血细胞分析：NEUT#3.01×/L，LYMPH#1.02×/L，HGBg/L，RET1.47%。血清铁(四项)SI+贫血：铁饱和度ISAT0.22↓。M蛋白鉴定血标本初诊：轻链L定量mg/dl↑，免疫球蛋白M62g/L↑，游离LAM轻链30.2mg/L↑。血β2微球蛋白1.96mg/L。免疫固定电泳未见IgE、IgD单克隆成分，免疫固定电泳血在γ区可见一条单克隆IgMλ成分。血白蛋白组份36.58%↓，γ球蛋白45.66%↑，M片段.57。
心电图提示1.窦性心律；2.心电轴左偏-32度；3.异常心电图；4.T波改变。
颈胸腹盆联合CT：1.颈部、胸部、腹腔内、盆腔、两侧腹股沟可见小淋巴结；2.两肺间质病变、局部间质炎症；3.动脉硬化，心脏略增大；两侧胸膜增厚；4.肝实质内低密度影；5.前列腺增大、内钙斑；6.考虑右侧睾丸鞘膜积液；7.脊柱、胸部、盆腔诸骨骨质密度不均。
消化系统彩超：肝实质回声增强，胆胰脾未见明显异常。尿微量蛋白0.g/24h。感染相关标志物：乙肝表面抗体18.3mIU/mLR，乙肝核心抗体12.74COIR。抗核抗体滴度：阳性(1:)。ENA多肽谱阴性。尿β2-微球蛋白0.mg/L。前列腺彩超：前列腺无回声区（建议进一步检查），前列腺增生。
骨髓细胞形态学：此部位增生减低，可见不典型淋巴细胞骨髓象（G/E=16.71/1，成熟红细胞缗钱状排列，淋巴细胞比例增高，可见不典型淋巴细胞）。免疫组化示：淋巴细胞CD20+，PAX5+，CD3-，CD5-，CD10-，CD23-，CyclinD1-；浆细胞：CD+，Lambda+，Kappa-。免疫分型-LPL：可见单克隆B淋巴细胞及浆细胞，分别限制性表达Lambda及cLambda。其中一群异常细胞群占有核细胞的2.07%，表达CD19,FMC7,CD79b，CD20，Lambda，弱表达CD22,CD23,CD,sIgD；不表达CD5,CD10,CD43,CD38,sIgM,Kappa。另一群异常细胞群约占有核细胞的1.32%，强表达CD38，表达CD、cLambda，部分表达CD19，弱表达CD79b、CD56，不表达CD，cKappa。
MYD88(LP)：阴性。染色体荧光原位杂交CCND1/IgH、P53/CEP17未见异常。IgH体细胞高突变分析：重排类型为IGHV3-23，突变率12.3%。骨髓活检：CD5-CD10-小B细胞淋巴瘤，符合淋巴浆细胞淋巴瘤。
结合患者骨髓形态、流式、活检，及血清蛋白电泳（单克隆IgMλ），淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球细胞血症（ISSWM评分1分，中危）诊断明确，因患者有高粘滞血症症状（鼻腔渗血），有治疗指征。
TREATMENT诊疗经过-6-4患者接受ZID方案治疗，（泽布替尼mgbid，伊沙佐米4mgd1.8.15，地塞米松片20mgd1.8.15），同时加用碳酸钙、骨化三醇预防骨质疏松、加用阿昔洛韦预防病*感染。
-7-7患者为接受第2个疗程的ZID方案治疗入院。入院完善相关检查后，继续院外行ZID方案治疗：泽布替尼mgbid；伊沙佐米4mgd1.8.15，地塞米松片20mgd1.2.8.9。
-8-4为接受第3个疗程的ZID方案治疗入院。血细胞分析：WBC4.3×/L，NEUT#2.89×/L，RBC3.52×/L↓，HGBg/L↓，PLT×/L，RET#0.×/L，中性分叶68%、淋巴26%、单核6%。
骨髓活检：HE及PAS染色示送检骨髓多为骨质伴出血，无法准确评估增生程度，少量各阶段粒红系细胞散在或簇状分布，巨核细胞少见，为分叶核；可见少量异常淋巴细胞散在或簇状分布，胞体小，异常浆细胞散在分布。网状纤维染色（MF-1级，灶性）。免疫组化示淋巴细胞：CD20+，PAX5+，CD3-，CD5-；浆细胞：CD+，Lambda+，Kappa-。
骨髓涂片：三系增生，淋巴细胞比例正常（24.5%）,可见不典型淋巴细胞，可见约1.5%的浆细胞。流式细胞学检查：共检测有核细胞个，其中CD19+、CD20+、CD38dim、CD5-、CD10-、Kappa-、Lambda+异常，B细胞占有核细胞1.65%，CD38++、CDdim、CD19dim、CD56dim、CD-、CD20+、cKappa-、cLambda+异常浆细胞有核细胞1.44%。
血M蛋白检查结果如下：
免疫球蛋白定量结果如下：
血免疫固定电泳血GAMκλ：在γ区可见一条单克隆IgMλ成分。
基于上述检查结果，继续予第4疗程ZID方案治疗。
-9-1、-10-16患者接受第5、6个疗程的ZID方案治疗。期间常规复查：T36.2℃，P64次/分，R16次/分，BP/84mmHg。ECOG评分1分。
免疫球蛋白定量：免疫球蛋白A0.5g/L↓，免疫球蛋白G5.61g/L↓，免疫球蛋白M23.5g/L↑，补体C30.69g/L↓，补体C40.2g/L。脱氧核糖核酸-乙型肝炎病*定量检测：乙型肝炎病*DNA＜0IU/ml。
骨髓活检：HE及PAS染色示送检骨髓增生大致正常（约50%），淋巴细胞、浆样淋巴细胞和浆细胞弥漫间质性增多（20%-30%），粒系各阶段细胞可见，红系以中晚幼红细胞为主，巨核细胞不少，分叶核为主。网状纤维染色（MF-0至1级）。免疫组化：CD浆细胞+、CD19+、Kappa-、Lambda+、CD3T细胞+、CD20+，MUM1浆细胞+。
至-11-12再次复查，免疫球蛋白A0.46g/L↓，免疫球蛋白G5.09g/L↓，免疫球蛋白M22.1g/L↑.
流式细胞学检查：共检测有核细胞个，其中CD19+、CD20+、CD38dim、CD5-、CD10-、Kappa-、Lambda+异常B细胞占有核细胞0.75%，CD38++、CDdim、CD19dim、CD56dim、CD-、CD20dim、cKappa-、cLambda+异常浆细胞有核细胞0.98%。综合评价疗效为PR，安全性良好，无治疗相关*性反应。
易树华副主任医师华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的、难以治愈的以血清单克隆IgM为主要特征的惰性淋巴瘤，全基因组测序显示MYD88和CXCR4基因突变是WM最常见的分子遗传学改变。WM多发于老年人，疾病有较强异质性，免疫化疗方案可为患者带来一定的生存获益，但也需要考虑化疗药物所带来的*性及面对治疗后疾病出现进展的情况。
值得一提的是，基因突变位点的发现对于WM有重要的意义，MYD88和CXCR4这两个突变位点的发现赋予了使用靶向治疗手段诊治WM的新思路。近年来，通过研究发现，MYD88突变会活化B细胞受体信号通路的关键组成部分——布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK），使细胞得以存活。
因此，靶向药物特别是BTK抑制剂的出现为WM患者带来了更多的治疗选择。该病例中高龄患者，初始即应用泽布替尼为主的ZID方案进行治疗，治疗2个疗程后患者即达到PR，症状明显改善。后续治疗中IgM仍持续下降，提示有望获得更深缓解。且治疗期间，未发生相关*性反应，安全性良好。
年ASCO年会上发布了首个BTK抑制剂间头对头III期临床研究——ASPEN研究结果显示，泽布替尼相较于伊布替尼，在治疗WM的疗效与安全性上依旧具有优势，泽布替尼试验臂中VGPR率为28.4%，高于伊布替尼试验臂19.2%的VGPR率。且使用泽布替尼单药治疗MYD88野生型WM同样获得了良好的疗效。此外，泽布替尼在安全性上也更具优势。而通过该高龄患者的诊治，不仅在一定程度上印证了该研究结果，也让我们看到了WM临床诊治的更多可能性！
由中国医院发起的这些泽布替尼联合伊莎佐米和地塞米松临床试验旨在获得更高的深度缓解率，延长患者的无进展生存时间。本方案患者最长应用2年治疗，达到停药目标，不必终生服药。另外，全口服方案可进行居家治疗，避免反复住院给家属及患者带来的诸多不便和相关社会资源消耗。目前已经入组14例患者，均获得良好治疗反应，欢迎更多患者咨询入组事宜。
END关于泽布替尼：
泽布替尼是由我国百济神州公司自主研发的新一代强效BTK抑制剂。泽布替尼通过创新、优化的分子结构，对BTK靶点选择性更强且脱靶效应更低，可最大程度提高BTK占有率并最小化脱靶作用，从而特异性地减少治疗过程中不良事件的发生。基础研究表明，使用泽布替尼后在外周血和淋巴结中均可观察到完全持久的BTK占有。
泽布替尼自年6月正式立项研发，如今在全球的临床试验中，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、滤泡性淋巴瘤（FL）等，泽布替尼均表现出更高的有效性和安全性。
年11月15日，泽布替尼以“突破性疗法”的身份被美国FDA以快速通道资格审批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成年MCL患者，打破了中国抗癌新药“只进不出”的历史。年6月3日，泽布替尼（百悦泽?）获中国国家药品监督管理局批准，在中国上市。
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