随着单克隆抗体制备技术的日趋成熟以及肿瘤免疫治疗的快速发展，多靶点联合治疗是免疫治疗进一步发展的潜在手段。双特异性抗体(bispecificantibodies，bsAbs)因具有双重识别特异性，可以更好地将效应系统靶向到抗原，已经成为肿瘤免疫治疗领域的研究热点。近日，首款针对晚期NSCLC的双抗靶向药Amivantamab获FDA批准，本文将带大家了解双特异性抗体及其在肺癌领域中的应用进展。
Amivantamab为什么能获批？
Amivantamab（JNJ-）是一种全人源EGFR-MET双特异性抗体，并具有免疫细胞导向活性，旨在为表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的含铂化疗后进展的非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供治疗。其获批基于一项I期、开放标签、剂量递增和剂量扩大的“CHRYSALIS”研究。结果显示，整体而言，Amivantama在既往接受含铂化疗进展后的EGFR20号外显子插入突变NSCLC患者中具有稳定和持久的疗效，并且具有可接受的安全性。
双特异性抗体是什么？
目前，被批准用于临床及处于临床试验研究阶段的治疗性抗体大多数是单特异性的，只能与单个靶点相互作用。然而，复杂的疾病往往由多因素诱发，涉及多种配体、受体以及信号传导通路之间的串扰。双特异性抗体是一种合成分子，将来自两个抗体的抗原识别位点结合成一个单一的结构，可以同时与不同的抗原或表位结合。双特异性抗体在抗肿瘤治疗中的主要作用机制包括以下方面（图1）：①招募T细胞或自然杀伤细胞，并将它们重定向至肿瘤细胞，增强其对肿瘤细胞的杀伤力；②同时阻断发病进程中两个不同的信号传导通路而发挥独特或重叠的功能，影响肿瘤细胞的生长增殖及存活；③同时靶向细胞表面不同的抗原或表位，增强其与肿瘤细胞的特异性结合并直接杀伤肿瘤细胞3。
双特异性抗体在肺癌中的应用进展？
抗EGFR和VEGF的双特异性抗体DT-IgG可显著抑制非小细胞肺癌细胞A的生长，诱导细胞凋亡的能力与西妥昔单抗（抗EGFR单克隆抗体）相似，在肺癌的小鼠异种移植模型中表现出与贝伐珠单抗相当的疗效。
MEHDA（Duligotuzumab）是一种人源化EGFR/HER-3双特异性IgG1抗体，其中两个抗原结合片段均能与EGFR和HER-3具有较高的亲和力。MEHDA联合放疗对肺癌细胞系及小鼠异种移植模型均具有良好的抗肿瘤作用。
神经毡蛋白1（neuropilin-1，NRP1）是一种非酪氨酸激酶受体，NRP1的过表达与NSCLC的不良预后相关。Ctx-TPP11是一种由NRP1靶向肽TRR11与西妥昔单抗重链的C末端融合而成的双特异性抗体，抑制与NSCLC耐药相关信号通路PI3K-Akt和RalBTBK1的传导，有效逆转了西妥昔单抗在NSCLCKRAS突变型肿瘤细胞中的耐药。
RANK（TNFRSF11a）和RANKL（TNFSF11）分别是肿瘤坏死因子受体和配体超家族的成员，与CD40和CD40L同源性最高。在肿瘤耐药微环境中，靶向RANKL和PD-1的双特异性抗体比单特异性抗体联合治疗的抗肿瘤效果更为显著。
总结和展望
临床中虽然可以根据疾病的发病部位将患者统一归类，但在患有同一类型肿瘤患者的体内所
检测到的肿瘤特异性标志物的表达可能存在较大差异，因此，设计个性化/精准医学治疗方案是解决肿瘤异质性的有效方法。经人工设计的双特异性抗体对肿瘤细胞的靶向更为精准，有望降低与治疗相关的不良反应。
参考文献
姬时宇,崔月倩,赵磊,胡毅.双特异性抗体药物特征及其在肺癌治疗中的研究进展[J].解放军医学院学报,,38(9):-.
Amivantamab治疗EGFR20号外显子插入突变含铂化疗后进展的非小细胞肺癌：CHRYSALISⅠ期研究初步结果[J].中华医学杂志,,(13):.
许仕琳,许海燕.双特异性抗体及纳米技术在肿瘤免疫治疗中的应用进展[J].合成生物学,,3(2):-.
文稿撰写：Roy
文稿校对：Jeanie
编辑排版：Chris
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