和元生物技术（上海）股份有限公司（以下简称“和元生物”或“发行人”）于年11月4日通过科创板上市委审议。和元生物是一家聚焦基因治疗领域的生物科技公司，专注于为基因治疗的基础研究提供基因治疗载体研制、基因功能研究等CRO服务，以及为基因药物的研发提供IND-CMC药学研究、临床样品GMP生产等CDMO服务。
招股说明书披露，中国基因治疗行业监管逐步向体系化、规范化发展。请发行人说明：公司在技术开发和业务开展过程是否面临的政策、合规和伦理风险，公司是否有义务确保下游客户对基因治疗相关工具的使用符合政策、法规或伦理要求。请发行人律师核查并发表明确意见。
回复：
1、公司合规情况及面临的合规风险
报告期内，公司的技术开发和业务开展均合法合规，未受到相关处罚。但鉴于基因治疗及CRO/CDMO行业仍在快速发展中，有关基因治疗的生产标准和规范仍在不断完善，故不排除公司因日后新出台的法律法规或因现有法律法规的调整而被要求申请新的经营资质或许可、或者被要求修订或建立新的内部管理规范的情况。
2、行业政策情况及公司技术开发和业务开展面临的政策风险
年起，国家陆续颁布了《医药工业发展规划指南》《“十三五”国家科技创新规划》《“十三五”生物产业发展规划》《战略性新兴产业重点产品和服务指导目录（版）》《“十三五”卫生与健康科技创新专项规划》《产业结构调整指导目录（年本）》《国务院关于印发6个新设自由贸易试验区总体方案的通知》《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划和年远景目标纲要》，对基因治疗领域的产业发展给予了鼓励政策。年，国家药典委员会发布《关于人用基因治疗制品总论草案的公示》；年，《中华人民共和国生物安全法》出台；年起至今，国家陆续发布了《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》《基因转导与修饰系统药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》等规范性文件的征求意见稿，基因治疗行业的监管逐步向体系化、规范化发展。
据此，截至本补充法律意见书出具之日，公司的技术开发和业务发展符合现阶段的国家政策，但不排除相关政策会根据未来基因治疗行业发展情况进行调整或修订，因此，公司的技术开发和业务开展存在因政策变化而受到影响的风险。
3、公司技术开发和业务开展面临的伦理风险
（1）基因治疗领域主要面临的伦理风险
基因治疗与常规治疗方法不同：一般意义上疾病的治疗针对的是因基因异常而导致的各种症状，而基因治疗针对的是异常的基因本身。基于基因治疗的该特性，基因治疗较之常规治疗面临着更多的伦理风险，主要在于基因治疗的运用可能会威胁自然选择机制、侵犯个人隐私、引发基因歧视、基因重组会造成人类未来发展的不确定性并受到潜在威胁。
（2）对于基因治疗领域的伦理风险管控
目前，各国学术界禁止或限制了可能会影响人类后代的生殖细胞基因治疗；我国制定《人类辅助生殖技术管理办法》《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》等规范性文件限制人胚胎干细胞研究，同时，《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》第二条规定：“医疗机构禁止临床应用安全性、有效性存在重大问题的医疗技术（如脑下垂体酒精毁损术治疗顽固性疼痛），或者存在重大伦理问题（如克隆治疗技术、代孕技术）”。
截至本补充法律意见书出具之日，我国对可使用的基因治疗技术在医学研究、临床试验等方面的伦理风险管控进行了规定，要求：在进行基因治疗药物人体临床试验前，需先进行临床前的动物实验，得到动物实验验证后方可向监管部门提交临床前研究的审批、申报后续临床实验的申请，而且进行人体临床试验还需经过医疗机构伦理审查委员会的前置审查和受试者的知情同意。通过前述措施，管控基因治疗领域可能产生的伦理风险和安全问题。
此外，全球和国内开展临床试验的基因治疗药物针对的适应症多为恶性肿瘤、罕见性遗传病、慢病等传统药物无法良好解决的疾病，其研发目的系通过利用更先进的治疗机制，探究疗效更好的治疗方法，以更好服务于人类疾病的治疗和治愈，从而增进人类健康福利，因此符合伦理考量。
（3）作为CRO和CDMO服务的提供方，公司的技术开发和业务发展不直接面临基因治疗领域的伦理风险
公司不从事基因治疗技术的研究，亦不研发基因治疗药物，公司的主营业务为CRO和CDMO服务并为此开展技术开发，负责所提供服务及样品/药品的质量保证和质量控制：
1）CRO业务方面，公司向客户提供先导研究阶段、新药发现阶段、临床前研究的载体研制服务和基因功能研究服务，该等服务及样品仅用于非临床的科学研究，且公司提供给客户的样品不作为临床样品试用，不涉及任何人体实验，故不存在直接面临基因治疗伦理风险的情况。
2）CDMO业务方面，公司现阶段为客户主要提供的是临床前工艺开发、GMP生产、CMC服务及临床试验样品制备服务，未来拟将根据客户的委托为其提供药品生产服务。临床试验阶段，客户负责办理临床试验申报、伦理审查和受试者知情同意等流程，公司仅负责所提供样品和服务的质量保证和质量控制；未来药品生产阶段，客户委托公司实施药品生产的前提是客户委托生产的药品已经经过了一系列动物实验、临床试验审批、伦理审查等程序，且客户作为药品上市许可持有人已履行相应报批并取得药品上市许可，公司仅负责所生产药品的质量保证和质量控制。
3）技术开发方面，公司的核心技术集群为基因治疗载体开发技术、基因治疗载体生产工艺及质控技术，且公司以丰富、升级CRO/CDMO核心技术集群为目的进行技术开发，不涉及人体实验，不存在直接面临基因治疗伦理风险的情况。
因此，作为CRO和CDMO服务的提供方，公司不直接进行基因治疗药物的研究开发和临床试验，亦不决定基因治疗药物的使用；相关伦理审查、获得受试者的知情同意等伦理风险防范措施均由客户负责执行，基因治疗药物的使用亦由客户决定。
据此，作为CRO和CDMO服务的提供方，公司的技术开发和业务发展不直接面临基因治疗领域的伦理风险；同时，为配合客户履行伦理风险管控义务，公司根据监管部门对于伦理风险防范的要求配合有关客户办理相关备案手续。
4、公司没有法定义务确保下游客户对基因治疗相关工具的使用符合政策、法规或伦理要求
公司为基因治疗的先导研究和药物研发提供CRO和CDMO服务，下游客户主要包括基因治疗新药研发企业、科研院校、医疗机构，报告期内，发行人服务阶段主要为IND-CMC服务和临床III期等药品研发阶段，未来拟提供药品生产服务：
（1）在药品研发环节，公司下游客户属于基因治疗临床试验的申办者，公司属于合同研究组织。根据《药物临床试验质量管理规范》的规定，申办者可以将其临床试验的部分或者全部工作和任务委托给合同研究组织，但申办者仍然是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人，应当监督合同研究组织承担的各项工作；合同研究组织应当实施质量保证和质量控制。
（2）在药品生产环节，公司下游客户属于基因治疗药品上市许可持有人，公司属于受托药品生产企业。根据《中华人民共和国药品管理法》规定，药品上市许可持有人对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任，受托药品生产企业对药品生产活动本身负责，生产应符合药品生产质量管理规范。
因此，公司不属于相关法律、法规和规范性文件规定的申办者或者药品上市许可持有人，不对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理负责；公司作为CRO/CDMO服务提供方，仅需负责相关研究、生产工作本身的质量管理和质量控制。并且为提升经营稳定性和可控性，公司在与客户建立合作关系前，会对潜在客户进行背景调查并对拟委托的服务内容进行甄别，确认是否存在违法、违规或者违反科学伦理原则的情况，以尽力避免公司业务因下游客户违法、违规或违反科学伦理要求而受到重大不利影响的风险。
综上，公司没有法定义务确保下游客户对基因治疗相关工具的使用符合政策、法规或伦理要求。
和元生物案例中，发行人为基因治疗的基础研究提供基因治疗载体研制、基因功能研究等CRO（ContractResearchOrganization，指合同研究组织，主要为药物研发相关公司和研发机构提供药物发现和药物开发服务）服务，以及为基因药物的研发提供CDMO（ContractDevelopmentandManufacturingOrganization，合同定制研发生产，是一种新兴的研发生产外包组织，主要为医疗生产企业以及生物技术公司的产品，特别是创新产品的工艺研发以及制备、工艺优化、注册和验证批生产以及商业化定制研发生产的服务机构）服务。
基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，以达到治疗目的，其中也包括转基因等方面的技术应用，即将外源基因通过基因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中，使外源基因制造的产物能治疗某种疾病。
鉴于基因治疗可能会威胁自然选择机制、侵犯个人隐私、引发基因歧视、基因重组会造成人类未来发展的不确定性并受到潜在威胁，因此会面临伦理风险和安全问题。基因治疗这一新兴治疗方式的药物审查和持续监管经验有限，监管部门多次根据多方意见调整监管法规和政策，整体监管态势趋向于鼓励基因治疗发展的同时，亦不断强调产品的质量和安全性。而国内关于基因治疗的生产标准和规范仍不成熟，监管体系尚不全面，相关法规政策亦根据行业的发展情况持续调整。目前我国对于人体临床试验需经过医疗机构伦理审查委员会的前置审查和受试者的知情同意。
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