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在《癌症早筛，10ml验血就可以？（上）》，我们聚焦癌症早筛市场，介绍了液体活检的概念和市场。本篇将继续深入了解液体活检技术，包括其发展历史、挑战、趋势和应用场景，并探索成都发展液体活检的基础和前景。
No.1
液体活检技术迭代迅速
液体活检的检测物相对稀少，目前仅包括循环肿瘤细胞(circulatingtumorcells，CTCs)、循环DNA（circulatingfreeDNA,cfDNA）/循环肿瘤DNA(circulatingtumorDNA，ctDNA)、外泌体(exosomes)和血小板等[1]。其中，CTC和cfDNA/ctDNA两项技术相对普及，外泌体的应用研究仍停留在临床早期[2]。
CTC
CTC检测是通过检测外周血中CTC的数量，以此预知肿瘤风险。此类检测可应用于靶向治疗和预后检测，但目前应用不如ctDNA广泛[3]。CTC检测技术按技术原理可分为亲和性富集法和物理特性富集法。
中国在CTC检测领域与发达国家略有差距。美国的代表企业和机构有Abnova、illumina、MassachusettsGeneralHospital等。而国内微流控芯片的应用程度相对不足，代表企业有浚惠生物、美晶医疗、华大基因等[4]。
cfDNA/ctDNA
其中，ctDNA源于肿瘤细胞cfDNA，是破裂CTC的DNA片段。临床试验显示该检测可适用于癌症早筛、耐药分析等应用场景，且适应症集中在非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、皮肤癌等常见肿瘤。
现有的ctDNA检测技术可细分为ARMS技术、第二代测序（NGS）和数字PCR这三类。ARMS技术已通过欧盟及中国认证，成本较低、普及程度高，其中EGFR突变血液检测产品的应用日益广泛。目前，我国ctDNA检测领域有燃石医学、鹍远基因、和瑞基因等龙头企业。
外泌体检测
外泌体是液体活检的新型标志物。年，首批癌症外泌体诊断产品ExoDxLung(ALK)、ExoDxLungT(M)和ExoDxProstate陆续问世。截止年8月，全球约有20家公司参与到外泌体应用的探索中，部分研究表明外泌体或将突破现有技术特异性低的不足[5]。
美国的外泌体领域进展迅速，拥有如CodiakBioSciences、ExosomeDiagnostics、ExosomeScience等企业；而我国还聚焦在科研阶段，产业化尚未萌发。
其它标志物
还有一些标志物被发现也可以用于特定癌症的检测。例如，循环血小板吸收的肿瘤RNA被发现可以判断非小细胞肺癌[6]，微小核糖核酸（microRNA）在检测肺癌和前列腺癌等癌症具有良好前景[7]。
No.2
挑战重重的“蓝海市场”
虽然活检技术不断迭代，但技术本身和应用仍面临诸多挑战。
技术方面，挑战主要聚集在标志物本身。
一是标志物的特异性相对较低[8]。CTC检测的灵敏度和特异性都较低，假阴性和假阳性频发。人体的克隆性造血也会造成假阳性结果[9]，对靶向治疗造成困扰。
二是学术界尚未达成一致。年，美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理家学院（CollegeofAmericanPathologists）质疑了ctDNA检测在癌症早筛、治疗监测和预后检测中的有效性[10]，还需数据进一步证实。
应用层面，壁垒则涉及到现有政策、应用标准化程度、市场等角度。
一是外资管控相对严格。虽然我国鼓励外商投资“新兴诊断试剂的开发与生产”，但“基因诊断与治疗技术开发和应用”这一领域仍禁止外资进入。
二是应用尚未高度标准化。虽然技术应用逐步规范（如“液体活检和二代测序临床共识”和首部二代测序共识等），但液体活检行业仍缺乏“临床采集和样本保存的技术标准化”和“大数据和算法模型的标准化和优化”[11]。
三是组织活检仍占据主流。液体活检多作为组织活检的补充，短期内无法取代组织活检。再者，患者等受众对新技术和价格的接受能力不同，对液体活检产品提出了准确性和成本的现实要求。
No.3
前景广阔的新兴赛道
尽管如此，液体活检行业发展趋势依然向好，受到政府、投资机构和企业的青睐。
政策
优惠政策逐步落实，液体活检行业迎来重大利好。
年2月，国家食品药品监督管理总局（CFDA）设立创新医疗器械特别审批通道，以鼓励技术创新与应用；年3月，卫计委发布《关于肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床应用试点工作的通知》；年，发改委批复全国基因检测技术应用示范中心的建设，其中“高发肿瘤及遗传性疾病基因检测示范中心”落地上海。年，艾德生物首个以伴随诊断试剂标准评审的ctDNA检测试剂盒成功上市，被视为中国液体活检的里程碑。
融资
随着初创企业涌现，投资机构纷纷涌入这片“蓝海市场”。欧美地区液体活检发展更早且更快。ArchVenture、红杉资本、强生集团和德彪集团等投资机构在美国市场中涉猎较多，相关领域企业已逐步分化发展，龙头企业显现，竞争格局激烈。
中国该领域的融资也呈现蓬勃之势。企业早期多在上游，年后逐渐聚焦中游，但尚处于起步阶段。已上市企业包括药明康德、艾德生物和达安基因等，崇德投资、北极光创投和同创伟业等投资机构在我国比较活跃，据动脉网统计，年共有16家布局癌症早筛业务的企业完成17笔融资，累积融资约为63亿人民币。其中，泰莱生物获数千万元Pre-A轮融资，燃石医学登陆纳斯达克。
继上篇说到，知名机构预测液体活检全球市场容量将远超亿美元，更甚，GuardantHealth声称仅美国的液体活检市场规模就超过亿美元[12]，足见其市场前景的广阔性。
鉴于液体活检的现存技术问题，接下来可能倾向：提高灵敏度和准确度、拓宽适应性、降低成本三个方向发展。奥明（杭州）基因科技有限公司的纠错技术（DSDC）大幅提高了ctDNA检测的灵敏度和特异性[13]；诺辉健康则结合多组学，推出了可同时检测多个位点的“常卫清”，未来技术的突破将更进一步刺激液体活检市场大势扩张。
No.4
成都布局优势
政策优势：成都紧随国家政策导向，年出台《关于加快成都市成都医药产业发展的专项政策》，对诊断试剂等医疗器械和基因检测等生物医药技术服务重点扶持；年颁布《关于印发促进成都生物医药产业高质量发展若干政策的通知》，对医疗器械研发和成果产业化加以财政资助，并加大人才吸引力度。
技术基础：成都建有省级“国家基因检测技术应用示范中心”，是国家首批示范中心之一。该中心着重于唐氏综合症等出生缺陷及遗传病筛查，下设精准医学研究、肿瘤防治应用和高通量测序三个分区，助力了基因检测技术在肿瘤和产检中的深度应用，为行业发展提供了坚实的技术基础。
产业基础：成都医学城聚集了高端医药、医疗器械制造和医疗研发等产业，集聚效应明显，是中西部生物医药制造的领军高地。成都液体活检行业主要聚焦于基因检测，吸引了23魔方（已公开国内消费级基因检测行业融资规模最大）和诺瀚康（专注肿瘤易感基因筛查）等众多企业入驻，推动了消费级基因检测，利于液体活检的技术更新和应用拓展。
No.5
前瞻应用场景
上篇提到不止是癌症早筛，液体活检技术已深入到癌症全周期干预过程。同时，除癌症早筛以外，该技术在产前诊断、器官移植、生物制药等领域已有所布局。
产前诊断
产前诊断是液体活检商业化程度较高的应用。部分检测公司也已推出胎儿性别鉴定和亲子鉴定的试剂盒。该技术也逐步用于单基因疾病筛查，如地中海贫血；部分研究者正探究其在检测自身免疫性疾病和中风等疾病的可能性。贝瑞和康率先在中国市场推出贝比安无创DNA产前检测服务。
器官移植
液体活检可以利用器官供、受者的基因差异，精准地检测免疫系统排斥程度，具有极大的应用潜力。多家欧美公司涉足移植肾损伤检测领域，CareDx还专注为心脏移植提供液体活检诊断服务。
生物制药
生物制药是液体活检龙头公司GuardantHealth探索的新方向。Guardant的检测速度远超从前，试验入组率明显提高，临床数据积累加快。此外，GuardantINFORM平台聚合了多类临床和基因组信息，将被用于开发靶向药物和评估药物效用。
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参考资料：
[1]Alix-Panabires,C.,Pantel,K.().Circulatingtumorcells:liquidbiopsyofcancer.Clinicalchemistry,59(1),-.
[2]Simpson,R.J.,Lim,J.W.,Moritz,R.L.,Mathivanan,S.(9).Exosomes:proteomicinsightsanddiagnosticpotential.Expertreviewofproteomics,6(3),-.
[3]金氪平台《液体活检的监管政策、商业模式和产业链》
[4]微流控科技《循环肿瘤细胞的检测方法》.
[5]Zhou,Y.G.,Mohamadi,R.M.,Poudineh,M.,Kermanshah,L.,Ahmed,S.,Safaei,T.S.,...Kelley,S.O.().Interrogatingcirculatingmicrosomesandexosomesusingmetalnanoparticles.Small,12(6),-.
[6]Best,M.G.,Sol,N.,GJG,S.,Vancura,A.,Muller,M.,Niemeijer,A.L.N.,...Wurdinger,T.().Swarmintelligence-enhanceddetectionofnon-small-celllungcancerusingtumor-educatedplatelets.Cancercell,32(2),-.
[7]Schwarzenbach,H.,Nishida,N.,Calin,G.A.,Pantel,K.().Clinicalrelevanceofcirculatingcell-freemicroRNAsincancer.NaturereviewsClinicaloncology,11(3),.
[8]Ma,M.,Zhu,H.,Zhang,C.,Sun,X.,Gao,X.,Chen,G.().“Liquidbiopsy”—ctDNAdetectionwithgreatpotentialandchallenges.Annalsoftranslationalmedicine,3(16).
[9]Jensen,K.,Konnick,E.Q.,Schweizer,M.T.,Sokolova,A.O.,Grivas,P.,Cheng,H.H.,...Pritchard,C.C.().AssociationofclonalhematopoiesisinDNArepairgeneswithprostatecancerplasmacell-freeDNAtestinginterference.JAMAoncology,7(1),-.
[10]Merker,J.D.,Oxnard,G.R.,Compton,C.,Diehn,M.,Hurley,P.,Lazar,A.J.,...Turner,N.C.().CirculatingtumorDNAanalysisinpatientswithcancer:AmericanSocietyofClinicalOncologyandCollegeofAmericanPathologistsjointreview.Archivesofpathologylaboratorymedicine,(10),-.
[11]孙英丽，《液体活检让癌症早筛步入新格局！》
[12]Guardant,J.P.MorganHealthcareConference,datedJanuary11,
[13]丁香园《DSDC——一种极大降低NGS假阳性、提高准确率和灵敏度的液体活检ctDNA/ctRNA检测技术》
文中图片来源于网络
原标题：《癌症早筛，10ml验血就可以？（下篇）》