当马萨诸塞州波士顿大学（BU）的研究人员从大流行开始时就将SARS-CoV-2的奥密克戎变体中的一个基因插入到病毒株中时，他们试图理解为什么Omicron会引起轻度疾病。
感染SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变株（粉红色）的细胞（绿色）
但这些实验，在10月14日的预印本中描述引发了一场关于什么构成真正危险的SARS-CoV-2研究的激烈争议，特别是现在世界上大部分人口都有一些针对该病毒的免疫保护，并且可以使用COVID-19治疗方法。
问题在于，修改SARS-CoV-2或其他致命病原体的研究人员是否需要以及何时修改，需要让监管机构和美国国立卫生研究院（NIH）等资助机构了解他们的工作，即使这些机构没有资助有问题的实验。使病原体更具传染性或毒性的研究有时被称为“功能获得”研究。
波士顿大学的研究引发的争议凸显了“人们对哪种实验的好处大于风险以及谁来决定如何审查缺乏明确性”，华盛顿州西雅图弗雷德哈钦森癌症中心的进化病毒学家JesseBloom说。
“确实需要一些指导，”德克萨斯大学加尔维斯顿分校医学分院的病毒学家Pei-YongShi说，他的团队正在寻求NIH的许可，以研究SARS-CoV-2是否可以对该组织正在开发的抗病毒药物产生耐药性。
病毒刺突蛋白的研究
对BU研究的争论始于由BU医学院病毒学家MohsanSaeed领导的团队发布了预印本之后。在bioRxiv上显示，Omicron的刺突蛋白（病毒中允许其感染人类细胞的部分）的特性可能无法解释其引起的COVID-19病例的临床温和性。Saeed的团队通过将来自OmicronBA.1谱系的刺突蛋白放入大流行早期分离的病毒株的骨架中，创造了一种新的SARS-CoV-2毒株。
与通常引起轻度非致命性疾病的BA.1不同，该菌株在拟定易患SARS-CoV-2感染的小鼠中引起严重疾病。暴露于该菌株的十只小鼠中有八只因体重减轻和感染的其他后果而死亡或不得不被杀死。然而，这并不像未改变的祖先SARS-CoV-2菌株那样致命，后者杀死了研究中感染的所有六只小鼠。
这项研究很有价值，因为它表明，使某些SARS-CoV-2菌株致命的因素可能存在于刺突蛋白之外，纽约市哥伦比亚大学的病毒学家DavidHo说。“但它引起了人们的担忧，即我们有一种Omicron病毒，可以逃避许多抗体，但比当前版本的Omicron更具致病性。
这项工作已得到波士顿大学生物安全委员会以及波士顿市公共卫生委员会的批准，并在被认为可以安全使用SARS-CoV-2的生物防护设施中进行。但目前尚不清楚BU研究是否与任何管理危险病原体研究的规则相冲突。
波士顿大学国家新发传染病实验室的研究人员将来自奥密克戎的基因插入SARS-CoV-2的原始毒株中
根据目前的指导方针，任何由美国卫生与公众服务部（NIH是其中的一部分）资助的研究，如果可以“合理预测”以使潜在的大流行病原体（PPP）更具毒性或传染性，则应接受额外的审查。
Saeed的团队在预印本中认可了国家过敏和传染病研究所（NIAID）和NIH其他分支机构的资助。但在本周的一份声明中，波士顿大学表示，这些实验“是用波士顿大学的资金进行的”，这意味着他们不受额外审查的影响。NIAID的支持得到了承认，“因为它被用来帮助开发本研究中使用的工具和平台;他们没有直接资助这项研究，“该大学说。
Bloom说，在冠状病毒研究的范围内，这些实验的风险相对较低。这种杂交病毒来自两种被连续变异体超越的毒株，因此如果它逃脱，它不太可能广泛传播。Shi指出，研究人员创造的病毒的致病性低于祖先菌株，世界各地的实验室仍在继续使用原始毒株。
“这种类型的工作需要仔细审查，并且需要进行风险收益评估。但我不会把这归入最令人担忧的冠状病毒研究类型，“布鲁姆说。“这种病毒似乎极不可能具有大流行潜力。
美国国立卫生研究院在一份声明中表示，它没有资助预印本中报告的具体实验，并且正在调查该研究是否仍在其监督之下。
沟通的关键部分
Shi说，根据他的经验，研究人员，资助者和当地生物安全委员会之间的定期沟通可以防止围绕BU研究的问题和误解。在这样的讨论之后，他的团队创造了类似的菌株来研究变异体逃避用弱化形式的SARS-CoV-2制成的疫苗的能力。
当圣安东尼奥德克萨斯生物医学研究所的病毒学家路易斯·马丁内斯-索布里多和叶成金（ChengjinYe）想要进行与赛义德团队描述的实验几乎相同的实验时，他们联系了NIAID，后者通过现有的赠款支持研究人员。
NIAID和研究人员的机构生物安全委员会都为这项工作开了绿灯，条件是，如果任何变化显着增强了动物菌株的致病性或其在细胞中的复制能力，研究人员将停止工作并迅速通知资助者。马丁内斯说，他的义务是明确的。
Ho的实验室也获得了NIH的资助，在大流行期间一直是研究SARS-CoV-2的世界领导者之一。何说，并不总是清楚哪些研究需要审查，哪些研究不需要，他发现自己经常与官员打交道。当他的团队报告时2私人资助的工作表明，SARS-CoV-2可以进化出抗病毒治疗Paxlovid的一个组成部分的耐药性，NIAID官员联系以确认这些实验不属于其监督范围。
在另一个例子中，Ho的团队在单克隆抗体药物存在下生长病毒，以研究其进化抗性的能力。这些研究确定了许多抗体规避突变，这些突变后来出现在Omicron分支中，包括一个名为BQ.1的亚系，该亚系可能会在今年晚些时候引发感染浪潮。
但Ho说，他缩减了研究规模，并决定不发表研究结果，因为他担心NIAID的官员会如何看待这项工作，如果它被公开。该机构没有资助这些实验，但支持表征SARS-CoV-2变体的相关工作。“有很多有价值的信息本来可以分享，但由于这些担忧，这受到了阻碍，”Ho说。
更好的指南
围绕BU预印本的讨论是在长达数年的努力中进行的，该努力修订了美国政府对涉及增强PPP（ePPP）的研究的资助指南。今年2月，美国国立卫生研究院要求美国国家生物安全科学咨询委员会（NSABB）重新审视其年制定的现行政策。NSABB于9月发布了建议草案，并计划在今年年底或明年初发布最终报告。一项建议要求大幅扩大可能属于该政策的病原体。
波士顿哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的流行病学家马克·利普西奇（MarcLipsitch）表示，建议草案提供了更清晰的信息，但没有解决波士顿大学研究提出的基本问题。他说，最终政策应涵盖在美国任何机构进行的任何ePPP研究-而不仅仅是由HHS资助的研究-并且应该允许额外的审查步骤，如果创建ePPP的可能性变得明显，即使在项目获得资助之后也是如此。
研究人员希望，这一更新将为哪些SARS-CoV-2研究需要NIH批准以及该机构如何进行额外审查提供更明确的方向。随着Shi和他的团队开发COVID-19抗病毒药物，他想研究病毒如何容易进化突变以逃避药物，以及与现有药物相关的突变是否可以挫败新的药物。但他表示，他尚未从NIH那里得到关于他可以和不能做哪些实验的明确指导。
Bloom说，在某些情况下，讨论似乎是由围绕BU研究等实验的宣传驱动的，而不是出于对此类工作的潜在风险和收益的考虑。他补充说，最新的争议凸显了科学家和公众如何看待对某些病原体进行研究的风险之间的脱节。“对于科学家来说，重要的是要认识到是公众资助了所有这些研究。人们有充分的理由想要更多的透明度和理解。