文
丁香园
如今席卷全球的Omicron到底是一种怎样的病毒？年5月16日，Nature发表一篇关于新冠病毒OmicronBA.2（新冠突变病毒奥密克戎的一种）突变株毒力的研究论文，首次在体内模型肯定了BA.2的毒力确实低于之前的原始毒株。这似乎也符合人们一直以来观察到的情况：新的新冠突变株，一直在朝着越来越温和的方向发展。
那么，这会是最后一个新冠突变株吗？
最新研究：BA.2毒力弱于原始毒株
Nature这篇最新研究来自东京大学和威斯康星大学的著名病毒学家、美国科学院院士YoshihiroKawaoka，这也是迄今为止最为全面的在体内评估抗病毒疗法（包括小分子药物以及抗体）对BA.2有效性的研究。
研究人员选取了在日本分离的BA.2活病毒感染人源化k18-hACE2小鼠和仓鼠，结果发现，在感染同样剂量的病毒后，BA.2和BA.1感染小鼠肺中和鼻中的感染性病毒滴度显著低于新冠原始毒株感染（p0.）。
这一金标准结果证实了Omicron的毒力确实低于原始野生型。而BA.2和BA.1感染后在肺和鼻中产生的病毒滴度则没有观察到显著差异。
图源：参考文献1
PCR病毒载量检测显示，BA.2和BA.1感染后的小鼠在肺和鼻中的病毒载量都低于新冠原始毒株，尤其在肺中显著低于新冠原始毒株（p0.）。
「接种」了同样剂量的病毒后，感染BA.2和BA.1的仓鼠鼻中和肺中检测到的病毒滴度均低于原始毒株，尤其肺中降低更为明显，感染BA.2仓鼠鼻中检测到的病毒滴度略低于BA.1——实际上，BA.2感染仓鼠有一半没有发展成肺部感染。
研究进一步发现，原始毒株，BA.2和BA.1感染后的血清缺乏交叉中和——这与在真实世界人类感染不同新冠突变株时所观察到的现象一致。
图源：参考文献1
研究还评估了疫苗接种者血清对原始毒株、Delta以及三种Omicron突变病毒BA.1、BA.1.1、BA.2的活病毒中和活性（FRNT），结果发现，3剂辉瑞/BioNTech新冠疫苗BNTb2接种后14天，对BA.1和BA.2的中和活性显著低于原始毒株。不过，在接种1个月后，对BA.2的中和滴度FRNT50从上升到。
图源：参考文献1
此外，研究人员对病毒感染仓鼠进行了抗体治疗，结果发现REGN/REGN（再生元REGEN-COV），COV2-/COV2-（阿斯利康AZD）和S（一种SARS康复者抗体）对BA.2感染有一定治疗效果。
而在抗病毒药物方面，默沙东的Molnupiravir、辉瑞Paxlovid中主要成分Nirmatrelvir和新蛋白酶抑制剂S-均可以在肺中完全抑制病毒，其中S-可显著抑制鼻中病毒复制。
新冠突变株，会越变越弱吗？
多项实验室研究和真实世界情况都在验证，与原始毒株和此前多种突变株相比，Omicron是一种传播力更强，而致病力更低的突变株。
这是否意味着，新冠病毒的突变会越变越温和？
一些观点认为，随着新冠的持续突变，新的变体越来越像流感，或成为一种季节性、地方性的疾病。然而，一篇发表于NatureReviewsMicrobiology的评论文章提出了反对观点。
图源：参考资料2
来自牛津大学和欧盟联合研究中心的三名科学家认为，Omicron的严重程度较低是一个巧合，持续快速的抗原进化（antigenicevolution）可能会带来新的变体，这些变体可能会出现免疫逃逸并导致严重的疾病。
长久以来，有不少人认为，病毒会出于持续传播的目的而削弱致病性/致命性，进化得更加温和。而这篇评论文章提出，与承受强大进化压力的免疫逃逸能力和传播力不同，病毒的毒力通常只是一种进化的「副产品」。
病毒进化的目的在于最大限度地提高传播能力，而这也可能会导致毒力的上升。例如通过提高病毒载量促进传播，依然会引发更严重的疾病。
不仅如此，如果病毒带来的症状主要在感染后期出现，那么，毒力在病毒传播过程中造成的危害也将非常有限——如流感病毒、艾滋病毒和丙型肝炎病毒等等，在造成严重后果之前，它们有充分的时间进行传播。
在这样的情况下，我们很难通过Omicron的较低毒力来预测新冠突变株的发展趋势，未来出现传播力增加且毒力也增加的新冠突变株也是完全有可能的。
图源：参考资料2
那么，我们通过广泛的疫苗接种来建立群体免疫，是否有可能减缓未来新冠的传播呢？
Nature子刊评论文章对此持有不同意见。
回顾新冠大流行以来的几种主要变体，早期，它们通过增加传播力来提高自己的有效繁殖数Rt，从而占据主要流行地位——Alpha和Delta的传播力都比前一个变体要高出50%。
然而如今，新冠疫苗的推广和既往感染已经让人群具有了相当的免疫力，对此，病毒可能不仅仅要提高传播力，还需要不断的提高免疫逃逸能力，来绕过已经建立的免疫屏障，重新感染更多人。
这也就是所谓的突破性感染。
Omicron的流行证实了这点，新冠可以在相对较短的时间就进化出极强的免疫逃逸能力，并迅速在已经接种了新冠疫苗的人群中传播，取代Delta成为了主流毒株。
因此，随着人群免疫水平的提升，新冠病毒的进化策略可能会更加趋向于提高免疫逃逸能力，增加再感染风险，并可能增加再感染的疾病严重程度。
下一个突变，能被预测吗？
Omicron不会是新冠的最后一个突变株，那么，下一个突变株将从哪里来？又会在什么时候来？
从Alpha、Delta到Omicron的流行过程中，我们常常忽视了一个非常关键的信息——这些主流突变株的更迭实际上并不是「线性」的。
流行病学家AdamKucharski在个人Twitter中提到，在以往的季节性冠状病毒和流感病毒的进化过程中，由于新的变体总是在逃逸人体对此前变体产生的免疫力，于是，我们观察到了一种明显的「线性」进化趋势。
「线性」进化趋势如上
图图源：参考资料3
这在季节性冠状病毒E、季节性流感病毒A/H3N2、和曾在年引发大流行的甲型H1N1p流感病毒的进化树上都有体现。
甲型H1N1p流感病毒的进化树
图源：参考资料4
然而，截至Omicorn流行时，我们暂时还没有观察到新冠病毒呈现出这种「线性」进化趋势。
图源：参考资料5
Delta不是从Alpha的基础上进化而来的，Omicron也不是从Delta的基础上进化而来的。我们需要向前溯源到很久以前才能找到这些突变株的共同祖先，这也意味着，新冠病毒的突变更加随机且难以预测。
5月10日，Science网站首页发布一则新闻报道，标题为《Omicron新亚型是免疫逃逸大师》，在这篇报道中，新发传染病专家王林发提出，根据Omicron毒株的免疫学特征，建议将其定义为SARS-CoV-3，即一种与SARS-CoV-2完全不同的病毒。
而目前，Omicron的一系列子变体也正在引发越来越多的