人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,Her2/ErbB2)是具有酪氨酸激酶活性，在组织发育中起至关重要的作用，是胚胎发育所必需的膜蛋白。而在正常成年人机体组织中，HER2通常低表达或不表达。广泛的研究已经表明，HER2的表达与多种肿瘤的发生、发展密切相关，是原癌驱动基因。已经证实，HER2在乳腺癌、卵巢癌、胃癌等多个瘤种均存在异常表达。因此，HER2作为一个热门的肿瘤靶点，业已成功开发了针对HER2的多个有效的小分子靶向药，如拉帕替尼、吡咯替尼等。然而，HER2的耐药机制限制了其应用。HER2靶向治疗由于表面蛋白结合位点突变、其他旁路启动HER2下游信号传导等问题，此时HER/ErbB家族信号通路的激活和关闭将不再受制于HER2的状态，从而表现出持续的激活状态，即产生耐药性。HER2靶向药需要不断取得新突破。
同时，HER2蛋白在肿瘤中过表达以及具有细胞外结构域的特点，使之成为抗体药物研发的一个理想靶点，且已被广泛验证；近年来HER2抗体药物以高特异性、有效性和安全性等优势，在肿瘤治疗中取得突破，已成为全球医药产业中高速发展的领域之一。
常规抗体通常具有较高选择性，但其靶点往往局限在细胞表面。小分子抑制剂的选择性各不相同，并且由于其分子小，可以更好地结合更广泛的胞内和胞外靶点。抗体偶联药物(ADC)结合了小分子药物的强大细胞毒性和单克隆抗体的选择性以及良好的药代动力学特征，HER2靶向ADC成为治疗HER2阳性癌症近来取得了极大的成功。
HER2靶点想象空间大。几十年来，HER2靶点就像一个百宝箱，从单抗、小分子到ADC，每涉猎一个新领域，HER2靶点都能给医学界带来惊喜。ADC领域或许将是HER2创新药真正的战场。
靶向HER2小分子抑制剂
大部分的小分子药物可以口服，给药方便；小分子靶向药物一般能很好地作用于细胞内(包括细胞核内靶点)与细胞外的靶点，部分小分子药物能通过血脑屏障，可用于脑部疾病治疗；小分子靶向药物几乎没有免疫原性，针对小分子进行的微小改动往往能收获意向不到的效果(如代谢改善、选择性提高、毒性降低等)。
拉帕替尼(Lapatinib)是EGFR和HER2的高度特异性可逆TKI，是目前美国FDA唯一批准用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌的TKI。拉帕替尼的商品名为泰立沙，由葛兰素史克原研，于年被批准与卡培他滨联合用于经蒽环类药物、紫杉醇及曲妥珠单抗既往治疗的HER2过表达的晚期或转移性乳腺癌患者(晚期二线)。该批准根据III期随机研究的结果，该研究显示与单用卡培他滨相比，无进展生存延长4个月，但总生存未延长。
目前研究已经充分证实了拉帕替尼在乳腺癌治疗中的地位，随着治疗的进行，发现部分患者会发生获得性耐药，拉帕替尼耐药主要与调控细胞生存的通路或蛋白有关，可能是多方面和多层次的，有待进一步研究。
拉帕替尼(Lapatinib)结构式，分子量.06；
CASNumber:-92-2
年7月17日，来那替尼(Lainatinib)被美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Nerlynx。用于成人早期HER2过表达/扩增乳腺癌的延长辅助治疗(在基于曲妥珠单抗的辅助治疗后)。对于早期HER2阳性乳腺癌患者，用来那替尼维持治疗，患者的两年无病生存率可达到94.2%。
来那替尼是HER2和表皮生长因子受体激酶的双重抑制剂。来那替尼对EGFR的TM耐药变体有效，与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1等大分子单抗HER2靶向药物具有交叉耐药性。但其耐药性仍然是不可避免的。与经典的耐药性相反，耐来那替尼(neratinib)的细胞表现出P-糖蛋白(P-glycoprotein，PGP)的下调。
来那替尼（Lainatinib）结构式，分子量.9；CASNumber:-92-8
马来酸吡咯替尼(艾瑞妮)是恒瑞医药自主研发的1.1类EGFR/HER2抑制剂，是继微芯生物的西达本胺之后第二个以II期临床数据直接申报生产的创新药物。吡咯替尼同时具有抗EGFR/HER1、HER2以及HER4活性，年8月有条件获批用于HER2阳性晚期乳腺癌的二线靶向治疗，与拉帕替尼相比，从临床效果看吡咯替尼头对头显著胜出。吡咯替尼对晚期非小细胞肺癌(三期)、晚期胃癌(一期)的临床研究也在进行中。
小分子靶向药物目前碰到的问题有两个：耐药性和疗效一般。其中最麻烦的问题就是耐药性。研究者们发现，如果仅仅只靠小分子靶向药物，耐药问题会一直存在，而且能够使用后续药物治疗的患者越来越少。这个时候仅仅只靠小分子靶向药物是无法解决问题的。生物药+小分子联合用药会是潜在的解决方法。
靶向HER2的抗体药物
年，首个靶向HER2的抗体药物Trastuzumab(商品名Herceptin)获批，适应症为已接受过一次或多次化疗的HER2过表达的转移性乳腺癌，以及HER2过表达的转移性乳腺癌(与紫杉醇联用)，但约50%以上的乳腺癌患者在用药1年内对Herceptin治疗产生耐药，其耐药机制尚未完全阐明；年，Pertuzumab(商品名Perjeta)获批，适应症为之前未经治疗的HER2阳性的转移性乳腺癌(与Trastuzumab和多西他赛联用)，进一步巩固Trastuzumab的市场地位。
HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物Herceptin耐药机制，主要包括：HER2基因突变、PI3K调控通路的异常激活、肿瘤干细胞的自我更新、宿主免疫调控、表观遗传学的影响等多个方面。基于业界对药物治疗效果、毒副作用、性价比等多方面的持续要求，全球研发人员不断创新，从靶点机理、药物结构等多个角度尝试进行突破。
靶向HER2的抗体药物创新，或是对单克隆抗体本身进行功能优化，如默沙东的Margetuximab；或是基于抗肿瘤机制开发全新结构的抗体或抗体衍生物，如康宁杰瑞的KN等双特异性抗体的开发。ADC药物综合了单克隆抗体和小分子抑制剂疗法的主要优势，成为从靶点机理、药物结构等多个角度突破HER2靶向药物的耐药性的有效工具。
靶向HER2的ADC药物
首个HER2ADC药物T-DM1，正是借助曲妥珠单抗靶向作用，将微观蛋白抑制剂DM1送入肿瘤细胞，从而避免细胞毒素的过早释放，在抗体分解之后释放赖氨酸(lys)-MCC-DM1抑制微管组装，导致有丝分裂停滞、细胞凋亡等作用，实现肿瘤杀伤。
▲HER2抑制剂作用机制示意。
另一个靶向HER2的ADC药物T-Dxd，其采用了新型的选择性可裂解与曲妥珠单抗链接的Linker，可被肿瘤特异性高表达的蛋白酶剪切，并且兼具血液循环稳定性。同时改善了ADC的疏水性，提高载荷的高比例携带。T-DXd治疗的患者PFS显著延长，降低疾病进展风险72%。研究者评估的T-DXd组PFS达到25.1个月，相较T-DM1显著降低死亡风险44%。不过，T-DM1、T-Dxd在心脏毒性值得