▎药明康德内容团队编辑
肝细胞癌（HCC）是常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率都很高，多数患者在确诊时已为疾病晚期，失去手术切除肿瘤的机会。尽管近年来治疗肝细胞癌的新兴疗法和技术均在不断发展，但多数患者的长期生存率仍然较低，他们迫切需要新的治疗方案。
嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）是一种新型免疫疗法，其能够使自体T细胞表达合成受体，并特异性识别表面肿瘤相关抗原，从而发挥抗肿瘤作用，降低耐药性和复发转移的发生。目前，CAR-T疗法在恶性血液肿瘤的治疗中取得了突破，但CAR-T疗法如何在实体瘤治疗中发挥效应，仍然是临床面临的巨大挑战之一。
既往有几项关于CAR-T疗法治疗肝细胞癌的临床前和临床研究，证实了CAR-T疗法具有很大的潜力。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）是一种锚附着在细胞膜表面的癌胚蛋白质，在肝细胞癌中过表达，肝细胞癌中GPC3具有免疫反应性，可以作为治疗靶点。RUNX家族转录因子3（RUNX3）是一种重要的抑癌基因，在细胞生长、发育、凋亡和信号转导中发挥十分重要的作用。
近日，eClinicalMedicine发表一项前瞻性1期试验，针对共表达RUNX3和CAR-GPC3的CTCAR-T疗法，探索CTCAR-T疗法以单一治疗或联合治疗的方式，治疗晚期GPC3表达阳性肝细胞癌的潜在疗效和安全性。初步结果显示CT在晚期肝细胞癌治疗方面展现出有希望的抗肿瘤活性和可控安全性，有待后续临床试验进一步佐证。
截图来源：eClinicalMedicine
这是一项单中心、单臂、开放标签、1期临床试验，研究人员于年8月至年12月期间招募了6例年龄在18~75岁的GPC3表达阳性的肝细胞癌患者，均为男性，所有患者在接受治疗前6天先采取淋巴细胞清除方案，即注射3天的环磷酰胺和氟达拉滨，而后输注×单位的CAR-T细胞，研究主要目的在于评估患者耐受性和治疗安全性。
结果显示，3例患者接受了CT单药治疗[1例患者在单药治疗后，第二次输注时接受CT+酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗]，3例患者首次接受了CT+TKI治疗。
疗效方面，在6例可评估的患者中，1例患者病情部分缓解、2例病情稳定，客观缓解率为16.7%，疾病控制率为50%，中位无进展生存期为3.5个月，中位疾病控制持续时间为3.2个月，中位总生存期为7.9个月，观察到患者输注CT后，最长中位总生存期可达到18.2个月。文章表示，考虑到入组患者均为晚期，且广泛预治疗均失败（包括免疫治疗），就观察到的生存结局来看，可视为与接受2线治疗的患者生存结局相当，但由于当前研究样本量太小，因此也很难得出可靠的结论。
安全性方面，所有患者都发生了细胞因子释放综合征（CRS，应用单克隆抗体、CAR-T细胞及细胞因子等治疗后，淋巴细胞活化并释放出大量细胞因子所致，患者常表现为发热、低血压、缺氧等症状），其中50%为2级不良事件，50%为3级不良事件，均在治疗后消退。研究人员未观察到免疫效应细胞相关的神经毒性综合征。但考虑到安全性问题，本次研究输注剂量未逐步递增。
文章表示，相比于CT单药治疗，CT+TKI治疗并未增加安全性风险，这也与研究团队此前发表的单个病例报告结果一致，即常规GPC3靶向CAR-T细胞疗法联合索拉非尼给药时，患者实现了长期完全缓解，安全性可控。为了更好地管理可能的潜在安全性风险，文章建议在治疗期间密切监测患者细胞因子水平，必要时在早期给予足量的托珠单抗（伴或不伴类固醇），以进一步减轻严重不良事件的发生。
据文章表示，这是靶向GPC3的第四代CAR-T细胞疗法的“首个”人体临床试验，研究结果显示，治疗方案提供了初步证据，即CT治疗晚期肝细胞癌具有潜在临床获益价值，安全性可控。对于不适合局部治疗的晚期肝细胞癌患者，CTCAR-GPC3T细胞治疗无论是单药还是联合TKI均可能成为这类患者的替代治疗选择方案。
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