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1型糖尿病患者注射3针“疫苗”有望改变免疫防御
瑞典Linkping大学的研究团队近期在DiabetesCare杂志上发表的一项临床2b期随机双盲试验结果表明，1型糖尿病患者注射3针“疫苗”有望改变免疫防御，维持机体自身产生的胰岛素[1]。
图1发表在DiabetesCare的随机双盲实验
01
为什么要竭尽全力保护残存的胰岛β细胞功能
1型糖尿病是一种T细胞介导的针对胰岛β细胞的自身免疫性疾病。
谷氨酸脱羧酶65KD亚基(GAD65)、胰岛素、谷胰岛细胞瘤相关抗原2和锌转移蛋白8等自身抗原可以促使机体发动免疫攻击，进而选择性地破坏胰岛β细胞，导致胰岛素分泌绝对不足而发病。随着病程的进展，患者的胰岛β细胞将会被破坏殆尽从而迫使机体停止分泌内源性胰岛素，引起失控的高血糖和低血糖交替状态，并导致糖尿病酮症酸中毒、低血糖昏迷等一系列的急慢性并发症严重威胁患者的生命，缩短人们的预期寿命。
缺乏有效治疗手段的1型糖尿病迫使我们不得不从管理和保护残留的胰岛β细胞功能角度出发。研究发现，哪怕是极少的胰岛β细胞残存都能大幅降低患者的高血糖和低血糖的发生率，减少急慢性并发症的发生率和死亡率[2]。
02
GAD65抗原带来的新“希望”
研究人员指出，自身抗原可以通过诱导免疫耐受来治疗1型糖尿病[3]。GAD65治疗新诊断的1型糖尿病的临床获益不同研究的结论不尽相同[4，5]。为了进一步明确注射GAD65是否可以保护1型糖尿病患者的胰岛功能，研究者们进行了以下试验。
方法：研究纳入了名年龄在12-24岁，病程7-天，血清GAD65自身抗体阳性、空腹血清C肽0.12nmol/L的1型糖尿病患者，将其随机分配至试验组和对照组。
试验组每月将接受一次GAD65注射治疗，总计3次。同时需口服维生素D（每天IE，持续天）。
对照组仅接受安慰剂治疗，时长剂量都与试验组保持一致。
主要指标：对比基线及治疗后两组的C肽刺激分泌情况（平均曲线下面积，AUC）。
结果：在GAD65治疗15个月后，试验组和对照组的血清C肽分泌情况没有显著差异（治疗效果比：1.，95%CI：0.–1.，P=0.，见图A）。然而，对于携带HLADR3-DQ2基因的1型糖尿病患者，试验组（n=29）的C肽AUC比对照组(n=17)高出55.7%（治疗效果比：1.，95%CI：1.–2.，P=0.，见图B)。
由此可见，注射“疫苗”（GAD65）有助于保护携带HLADR3-DQ2基因的1型糖尿病患者的胰岛β细胞功能。
那为什么对HLADR3-DQ2基因型有效？
携带某些特殊的人类白细胞抗原（HLA）基因，比如HLA-DR3-DQ2，的人更易患1型糖尿病。因为GAD65将更易被暴露在这些人的胰岛β细胞表面，免疫系统更易受此刺激生成对抗该蛋白质的抗体，连累β细胞备受攻击。正是因为这类基因型的发病机制和GAD65直接相关，其可以从GAD65诱导的免疫耐受中获益。
03
免疫治疗是1型糖尿病防治的一个重要赛道
目前1型糖尿病的治疗主要手段是胰岛素，然而在此之前，也有许多关于1型糖尿病患者的免疫治疗的研究。
其中一个主要的治疗方向是针对自身免疫性抗体。已经进行过研究的药物包括抗CD3单克隆抗体(teplizumab)[6，7]、肿瘤坏死因子-a抑制剂[8]、ATG[9]、alefacept[10]和利妥昔单抗[11]等，其中一些研究也显示出令人鼓舞的的疗效，但这些疗法或因为严重的不良反应，或因为沉重的治疗负担并不能适用于临床。
另一个研究方向是通过自身抗原调节免疫系统。但是大多数自身抗原免疫疗法没有达到满意的治疗效果，这可能与1型糖尿病的异质性有关[12]。还有研究证实，CD3单克隆抗体teplizumab能延迟1型糖尿病发病长达2年时间甚至更久[13]。
总而言之，虽然该研究未能发现携带GAD抗体阳性的1型糖尿病患者能否从GAD65治疗中获益，但是它还是取得了一定的突破性进展，以此可以证实GAD65治疗对于HLA-DR3-DQ2基因型的1型糖尿病患者有效。这提示未来研究者应该更