TUhjnbcbe - 2025/1/6 20:37:00
一、双特异性抗体的概念单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，在癌症治疗中已发展成为一种关键和有效的治疗方式。但是，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体难以表现出足够的治疗效果。在这一背景下，双抗应运而生。双特异性抗体（bsAb，BispecificAntibody）是新型的第二代抗体，拥有两种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞与功能细胞（一般为T细胞）相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。CD3靶点是双抗开发中较早切入的靶点方向，可与T细胞上TCR结合形成受体复合物激活T细胞，实现T细胞重定向。根据NatureReviewDrugDiscovery统计，截至年3月，超过一半的在研双抗均选择CD3作为靶点之一。与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，但双抗药物的开发复杂性更高，技术壁垒更高，对于技术平台和靶点选择的适配性要求更高。具体而言，双抗主要存在三大优势，包括：（1）两个抗原结合位点可以结合肿瘤细胞和免疫细胞，重新定向免疫细胞，将免疫细胞募集至肿瘤细胞周围，增强对肿瘤的杀伤力；（2）可以同时阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性；（3）与两种不同的细胞表面抗原结合后，相对而言可能潜在增加结合特异性，降低脱靶等引起的副作用。与单抗联合疗法相比，双抗在提升疗效的同时，有望进一步降低不良事件发生。单克隆抗体的联合疗法，如同时使用PD-1单抗纳武利尤单抗和CTLA-4单抗伊匹单抗，能获得较单一单抗疗法更佳的疗效，但是严重不良事件的发生概率更高。而在双抗的临床研究中，数据显示双抗不但可保持单抗联合疗法的更佳疗效，且不良事件发生下降。双抗不良事件发生较单抗联合疗法降低的原因或在于机制的不同，双抗是新的分子形态，可能改善单抗药物联用部分肿瘤仍然不应答现象。而协同效应是双抗药物最关键的依据，协同意味着双抗药物可能产生单抗联用不具备的生物学功能，这一作用须在早期的分子和细胞水平上得以验证。如岸迈生物的EGFR/cMET双抗靶向EGFR突变的非小细胞肺癌，这类癌症的耐药机制主要为EGFR产生新的突变及cMET的扩增激活。因此，靶向EGFR/cMET的双抗或有助于进一步解决耐药问题。二、双特异性抗体的分类Fc片段是天然抗体分子存在的基本结构单元，但由于双抗是通过重组DNA或细胞融合技术制备，结构较单抗更加多样化。根据双抗是否含有Fc区域，通常可分为两类：（1）有Fc区的IgG样双抗和（2）无Fc区的非IgG样双抗。实际上，在双抗药物的研发中，Fc片段的存留值得重点