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三阴性乳腺癌(TNBC)是一种生物学和临床上的异质性疾病，由于其侵袭性和预后差，一直是一个未得到满足的需求。化疗长期以来是唯一可用的治疗选择。在过去几年中，组学技术的进步揭示了TNBC微环境异质性的相关性以及与癌细胞特征的密切动态关系。对肿瘤-免疫系统共同进化的更好理解支持需要采用更全面包含癌细胞内在和外在特征的生态系统疗法。近年来，对TNBC生物学的新认识已经导致了一些新型药物的开发和获批，包括PARP抑制剂，抗体-药物偶联物（ADC）和免疫检查点抑制剂(ICIs)，这些正在彻底改变TNBC治疗现状，为TNBC患者提供新的机会。
PARP抑制剂
在TNBC中存在多种导致同源重组缺陷(HRD)的分子改变，包括BRCA1/2的种系或体细胞突变，PALB2的种系突变，以及BRCA1和RAD51C的启动子甲基化。胚系BRCA1/2突变发生在约10%的患者中，是对DNA靶向细胞毒剂(如铂类药物)和多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂敏感的有效生物标志物。PARP是一个相关的酶家族，有助于识别DNA单链断裂并促进DNA修复以维持基因组的稳定性。HRD乳腺癌细胞，特别是那些BRCA1/2双等位基因缺失的细胞，依靠PARP介导的DNA修复存活，因此通过合成致死作用对其抑制很敏感（图1）。
图1.PARP抑制在缺乏野生型BRCA1和BRCA2细胞的选择性效应模型
PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)和他拉唑帕尼（talazoparib）已经获得FDA和EMA的批准，用于治疗BRCA1/2突变的HER2阴性的转移性乳腺癌患者。这两种药物分别基于OlympiAD和EMBRACAⅢ期试验的结果，接受PARP抑制剂的患者比接受医生其他选择的标准治疗的患者有着更长的中位PFS和更高的ORR（图2）。这些数据表明，PARP抑制剂可以为TNBC患者中提供临床上有意义的益处。新诊断为高危TNBC的患者可以进行BRCA1/2测试，以便确定那些可能从PARP抑制剂中受益的患者。
图2.涉及TNBC患者olaparib和talazoparib临床试验
ADC药物
ADC是一种新的治疗方式，将细胞毒有效载荷输送到抗原表达的癌细胞，同时将非恶性肿瘤组织的毒性降至最低。目前在晚期乳腺癌中的应用越来越多。
Sacituzumabgovitecan通过pH敏感的可切割接头，将针对滋养细胞表面抗原2(TROP2)的人源化单克隆抗体与伊立替康的活性代谢物DNA拓扑异构酶I抑制剂SN-38结合在一起。TROP2是一种跨膜糖蛋白，在包括TNBC在内的多种实体瘤中高度表达，并参与多种致癌信号转导途径。FDA根据I/II期IMMU--01试验结果，加速批准了saituzumabgoitecan用于治疗既往已接受至少2种疗法的转移性TNBC，这是首款获得FDA批准治疗转移性三阴性乳腺患者的靶向TROP-2的抗体偶联药物。第三阶段Ascent试验证实，与化疗相比，接受这种ADC治疗的TNBC患者的ORR、PFS和OS在统计和临床上都有显著改善。值得注意的是，ASCENT试验中的探索性生物标记物分析表明，临床获益与TROP2的表达水平无关(通过免疫组织化学评估)。
锌转运蛋白ZIP6(也称为LIV1)是一种跨膜蛋白，在几种实体肿瘤中高表达，包括~70%的转移性TNBC，在非恶性组织中表达有限。对乳腺癌标本的分析显示，LIV1的表达与淋巴结转移有关。在临床前癌症模型中，LIV1通过促进上皮向间充质转化来介导转移进展。Ladiratuzumabvedotin通过蛋白酶可切割的连接子将针对LIV1的单克隆抗体与有效的微管破坏剂单甲基金黄色E（MMAE）偶联。在I期试验中，接受Ladiratuzumabvedotin治疗的转移性TNBC患者的ORR为32%。这项研究的扩展cohort目前正在进行中。
Trastuzumabderuxtecan(T-DXd)由HER2靶向抗体通过可切割的四肽接头与细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂偶联。FDA根据DESTINY-Breast01II期的令人印象深刻的结果，加速批准了T-DXd用于于治疗HER2阳性无法切除或转移性乳腺癌成人患者，这些患者在出现转移的情况下已接受过两种或两种以上抗HER2疗法。有趣的是，T-DXd在包括TNBC在内的晚期或转移性HER2低表达的乳腺癌患者中仍具有良好的抗肿瘤活性。III期Destination-Breast04研究(NCT)比较了T-DXd和TPC在HER2低表达的不能切除或转移性乳腺癌患者中的作用，证实了T-DXd可以作为治疗TNBC的一种新兴治疗策略。
ADC可以通过除直接细胞毒性之外的机制发挥抗肿瘤活性。例如，无论BRCA1/2突变状态如何，Sacituzumabgovitecan均可诱导双链DNA断裂并增强PARP抑制剂在TNBC临床前模型中的肿瘤抑制作用。这些数据为目前研究Sacituzumabgovitecan联合talazoparib治疗转移性TNBC患者（NCT）的安全性和有效性的I/II期研究提供了理论基础。临床前证据还表明，ADC可通过诱导免疫原性细胞死亡来改变炎性TME，有利于细胞毒性T细胞和抗原呈递细胞的浸润，并在与ICI结合时表现出协同的抗肿瘤活性。
ADC为治疗TNBC患者带来了巨大的希望。利用基因工程、创新的连接子以及新的结合技术进一步优化ADC，可能会进一步改善ADC的治疗指数和安全性。
免疫治疗
ICIs已迅速成为几种实体肿瘤的标准治疗方法。多项临床实验的研究一致表明，使用抗PD-1/PD-L1抗体疗法可能会使一部分晚期TNBC患者受益(图3)。PD-L1+TNBC患者是那些最有可能从ICIS中获益的患者，然而，PD-L1阴性并不排除临床受益的可能性。大多数受益的患者由于免疫抵抗而病情恶化，只有一小部分患者有超过24个月的长期受益(1-10%)，这些观察表明在缺乏对单一疗法具有极好的生物标志物的情况下，ICIs应该联合应用，以克服原始和获得性耐药性并增加持久受益的可能性。
图3.涉及TNBC患者的ICIs临床试验
Keynote-是在第二和第三线比较Pembrolizumab单药疗法和TPC的III期试验。这项研究没有达到PD-L1CPS为≥10的患者的OS的主要终点，但观察到ICIs的相对益处随着时间的延长而显现。对PD-L1CP为≥20的患者进行的探索性分析显示，与TPC相比，其ORR为26.3%，反应持续时间明显延长，PFS和OS都有所改善。总体而言，上述观察结果表明，需要生物标记物来识别那些最有可能从ICI单一疗法中受益的患者。
ICIs与化疗的组合显然是提高应答率的可靠疗法。联合应用不仅可以降低早期进展的风险，还可以利用化疗的免疫调节特性来增加抗原性。根据IMpassion和KEYNOTE-III临床试验的结果,atezolizumab和pembrolizumab已被批准与化疗组合作为治疗PD-L1+晚期TNBC的一线药物。在化疗中加入pembrolizumab或atezolizumab，ORR分别增加了13.4%和16.3%，完全应答率更高，反应持续时间更长。这些组合将疾病进展的风险分别降低了35%和38%。
图4.Atezolizumab和pembrolizumab与化疗组合的临床实验
小编总结
TNBC患者的最佳治疗策略仍然是一个未得到满足的需求。全面的分子和功能研究揭示了TNBC的复杂生物学和异质性，并使鉴定与这些癌症相关的分子改变成为可能。这为开发新的有效治疗方案提供了基础。这些关键信号通路中的一些已经批准或正在临床开发中，如PARP抑制剂、ADC和ICIs，它们正在改变TNBC治疗格局（图5）。目前的治疗方案还只是冰山一角，数百种新的化合物和组合正在积极开发中。我们期待这些疗法早日转化为临床益处，从而受益于患者。
图5.与TNBC相关的关键致癌信号通路以及相应的代表治疗药物
参考文献：
1.Treatmentlandscapeoftriple-negativebreastcancer—expandedoptions,evolvingneeds.
2.TargetingtheDNArepairdefectinBRCAmutantcellsasatherapeuticstrategy.
3.Triple-negativebreastcancer:challengesandopportunitiesofaheterogeneousdisease.
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