富集了“东方女性、不吸烟、肺腺癌”这些临床特征的肺癌患者是EGFR（EpidermalGrowthFactorReceptor，表皮生长因子受体）基因突变的优势人群，EGFR靶向治疗是EGFR突变晚期肺癌患者的标准治疗，说“EGFR靶向药物是上帝赐给东方人的礼物”一点也不过分，但上帝很公平，给EGFR突变肺癌患者开了一扇窗（靶向药物），却似乎同时关上了另外一扇窗！
那么，这另外一扇窗又是啥东西？就是免疫检测点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）,包括了PD-1（programmeddeathprotein-1,程序性死亡受体-1）、PD-L1（programmeddeathprotein-ligand1,程序性死亡受体-配体1）和CTLA-4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4）等的单克隆抗体，肺癌临床实践现阶段所用的免疫治疗通常指的是这类ICIs（图1）。越来越多的研究证据表明，这另外一扇窗更多机会为驱动基因阴性肺癌患者而开，尽管如此，对于EGFR突变肺癌患者，这另外一扇窗真的被上帝关闭了吗？
HQ女士的故事带给我们更多的启迪和思考......
图1.免疫治疗可激活T淋巴细胞而杀伤肿瘤细胞
（Tumorcell：肿瘤细胞；Antigen：抗原；receptor：受体；death：死亡；Anti-：抗-）
一、折戟沉沙极望中，勿论一代与三代
HQ女士年8月上旬因“干咳、气促、胸闷伴咯血”医院胸片显示右上肺肿块，入院后经一系列检查后确诊右上肺中央型浸润性肺腺癌伴颈部、腋窝等多处扩散，NGS（next-generationsequencing,二代测序）基因检测显示EGFR19外显子缺失突变和抑癌基因TP53突变，身体功能状态评分差强人意。
虽然发现晚了一些，但当HQ女士得知自己是EGFR基因敏感突变，且比另一个常见敏感突变21外显子LR点突变的预后还要更好一些的时候，满心欢喜地接受了EGFR一代靶向药厄洛替尼治疗。可上帝不作美，服药后症状不见好转，气促反而加重，一个月后CT疗效评价：疾病进展，典型的原发耐药（图2）。
HQ女士失望至极，医生一边安慰她，一边建议和鼓励她再次活检，明确原发耐药的原因以指导下一步的治疗，万般无奈之际，她只好同意做颈部淋巴结活检。
做完活检回家等待病理和基因检测结果的时候，她可能从其它渠道获知EGFR三代靶向药奥希替尼比一代药更胜一筹，于是，没经得医生的同意就自行服用了奥希替尼，后来获知颈部淋巴结活检提示：转移性腺癌，NGS显示除了首次的基因突变外，还多了RB1-IGR基因融合，但没有TM突变，没有MET基因扩增，她将错就错地服用奥希替尼约4周后，再次发生了原发耐药（图3）。HQ女士心灰意冷，似乎生命之路越走越窄，没想到上帝会送给她这样的礼物。
二、化疗联合抗血管，不破癌魔终不还
就算生命之路越走越窄，但并没有堵死，还是可以走的。按照国际和国内的肺癌临床指南，这时候推荐给HQ女士的标准治疗方案应该是化疗，体能状态好的话最好是含铂双药化疗。
此外，BEYOND研究中EGFR突变肺癌亚组分析告诉我们，一线含铂双药化疗联合抗血管生成治疗（贝伐珠单抗）的疗效要优于一线含铂双药化疗[1]，我们一如既往地向她和家属耐心解释与沟通，鼓励他们踔历奋发、笃行不怠，终究会找到一条适合她抗击癌魔的个体化之路。
HQ女士平静了一下左右摇摆的心情，重拾信心，于年1月中旬开始接受了BCP（Bevacizumab/Carboplatin/Pemetrexed,贝伐珠单抗/卡铂/培美曲塞）方案三线治疗。
皇天不负有心人，她于BCP方案两周期后取得部分缓解（partialresponse,PR）的疗效，4周期后确认PR（图4）。HQ女士长长地松了一口气，考虑到毒性，第五周期起停掉了化疗，只用贝伐珠单抗维持治疗。
三、两岸猿声啼不住，轻舟已过万重山
可惜，HQ女士身上的癌魔太狡猾了，千方百计地逃脱了BCP方案的杀伤力，BCP方案给她带来了仅仅4个月的疾病控制时间。此时中年的HQ女士体能状态尚好，但肿瘤负荷太大，巨块状或融合的多处淋巴结肿大，不适合局部微创手段的姑息性治疗；到了四线治疗，按照国际和国内的肺癌临床指南或专家共识，没有可推荐的标准治疗了。
参加药物临床试验吗？EGFR突变患者四线治疗，当时也没有适合她的临床试验。怎么办呢？全身治疗手段已先后用过了EGFR1/3代靶向药、化疗和抗血管生成治疗，难道还可以考虑上帝的另外一扇窗？
IMPOWER研究中EGFR突变阳性预设亚组分析显示，含PD-L1单抗阿替利珠的ABCP（Atezolizumab/Bevacizumab/Carboplatin/Paclitaxel,阿替利珠单抗/贝伐珠单抗/卡铂/紫杉醇）方案比BCP方案显著延长了EGFR突变阳性晚期肺癌患者的总生存期，29.4个月vs.18.1个月[2]。香港一项ABCP方案治疗标准靶向药失败后EGFR突变阳性晚期肺癌患者的单组2期研究显示，肿瘤客观有效率62.5%，中位无疾病进展生存期9.4个月[3]，不过，这个P代表pemetrexed培美曲塞。
诚然，HQ女士和家属对免疫联合治疗也跃跃欲试，但此时医生仍应保持冷静的头脑，毕竟是个敏感的EGFR19外显子缺失突变，为什么先后对两代靶向药都原发耐药且对化疗联合抗血管生成治疗的疗效期这么短？不管从了解耐药机制的层面，还是从晚期肺癌慢性病全程管理的角度，我们都鼓励她再活检，这次是腋窝淋巴结再活检。
由于咳嗽、胸背痛和颈部/腋窝淋巴结肿胀等症状日趋加重，HQ女士不等病理和基因检测结果就开始了IMPOWER研究模式ABCP方案（贝伐珠单抗改良为7.5mg/公斤体重），几天之后，上帝的另外一扇窗似乎友善地开启了，她的症状迅速得到缓解，2周期后获得PR的疗效（图5）。
至本文发稿日止，ABCP方案的疾病控制时间长达23+个月，HQ女士仍处于疗效中，生活质量好，工作顺利。ABCP方案治疗1周后，腋窝淋巴结活检提示肺腺癌，NGS显示EGFR19外显子缺失突变，MET基因拷贝数为2.4。随后补做了荧光原位杂交检测，提示MET基因簇状扩增，MET免疫组化+++%。这些分子标志物很可能为她今后的精准或个体化治疗埋下伏笔。
尽管处于带瘤生存状态，HQ女士回想起自己抗癌征程上的惊涛骇浪，心中不免有一番“两岸猿声啼不住，轻舟已过万重山”的感慨。
四、鱼和熊掌不可兼得？
西方不亮东方亮，上帝的另外一扇窗更青睐于EGFR突变的HQ女士。
有没有可能靶向窗和免疫窗二者兼得？去年欧洲肿瘤内科学协会年会上，ORIENT-31研究可能回答了这个问题：不同于IMPOWER研究中EGFR突变阳性预设亚组或者香港单组2期研究[2,3]，ORIENT-31研究是全球首个证实免疫联合治疗为EGFR靶向药耐药的EGFR突变晚期肺癌患者带来显著生存获益的前瞻性、随机、双盲、多中心3期临床研究，结果显示免疫联合治疗比单纯化疗显著提高了无疾病进展生存期，6.9个月vs.4.3个月，疾病进展或死亡风险显著降低54%[4]。
有没有可能把免疫联合治疗放在一线？回顾性纵观HQ女士的全过程，EGFR靶向药物是原发耐药的，但免疫联合治疗有效且无疾病进展生存期很长，有点类似驱动基因阴性肺癌患者对ICIs有效而导致生存期的“拖尾效应”，可这是“马后炮”。
如果治疗前能预判HQ女士更大机会从免疫联合治疗中长久获益，我想大家会毫不犹豫地把免疫联合治疗用于一线。然而，基于目前的循证医学研究证据和国际、国内肺癌临床指南，你敢推荐EGFR19外显子缺失突变晚期肺癌患者接受一线免疫联合治疗吗？需要基因组学、转录组学、蛋白组学等多组学转化性研究和前瞻性随机对照临床试验。
[1]ZhouC,WuYL,ChenG,etal.BEYOND:ARandomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,Multicenter,PhaseIIIStudyofFirst-LineCarboplatin/PaclitaxelPlusBevacizumaborPlaceboinChinesePatientsWithAdvancedorRecurrentNonsquamousNon-Small-CellLungCancer.JournalofClinicalOncology.;33:-.
[2]ReckM,MokTSK,NishioM,etal.Atezolizumabplusbevacizumabandchemotherapyinnon-small-celllungcancer(IMpower):keysubgroupanalysesofpatientswithEGFRmutationsorbaselinelivermetastasesinarandomised,open-labelphase3trial.LancetRespirMed.;7(5):-.
[3]LamTC,TsangKC,ChoiHC,etal.Combinationatezolizumab,bevacizumab,pemetrexedandcarboplatinformetastaticEGFRmutatedNSCLCafterTKIfailure.LungCancer.;:18-26.
[4]LuS,WuL,JianH,etal.VP9-:ORIENT-31:PhaseIIIstudyofsintilimabwithorwithoutIBIpluschemotherapyinpatientswithEGFRmutatednonsquamousNSCLCwhoprogressedafterEGFR-TKItherapy.AnnOncol.Nov19,DOI: