生存的进化压力推动了耐药性的出现，从而对现代医学提出了重大挑战。耐药性降低了药物的有效时间，并限制了患者的治疗选择，在肿瘤学和传染病的领域中发生药物耐药的机率很高。耐药性的出现威胁着数百万人的生命，并造成了沉重的经济负担，这促使人们制定新的策略来避免耐药性。越来越多的药物被发现出现耐药，耐药产生的机制有很多（图1），在分子水平上，抗性通常与遗传变化有关，例如位点突变，缺失和基因扩增，降低耐药性的机制包括降低有效药物浓度或消除生存对靶标活性的依赖性等。从历史上看，耐药性最初是在治疗HIV-1感染时发现的，在90年代末期，通过联合治疗直接作用抗病毒的多个靶点。药物耐药涉及到了许多领域，包括结构生物学，药物化学，酶学，计算化学，纳米技术，系统生物学等等，都可以用来鉴定耐药性机制和筛选候选化合物。
图1：耐药机制courses.lumenlearning
PaulD.Smith和他的同事强调了小分子癌症治疗方法中耐药性的挑战，回顾了19种治疗靶标，其中70多种药物通常采用基于结构的策略进行优化。他们描述了为抵抗耐药性所采取的方法，包括效能和选择性的提高，作用机理的改变（共价键，PROTAC），血脑屏障通透性（BBBP）的提高以及变构口袋的靶向。最后，涵盖了更广泛的方法，例如单克隆抗体（mAb），双特异性抗体，抗体药物偶联物（ADC）和组合疗法（图3）。
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