KRAS作为癌症中常见的突变位点，由于其蛋白表面光滑，没有合适的药物结合位点，一直以来被称为不可成药靶点。近年来，随着一系列针对特殊突变类型（如KRASG12C）的共价抑制剂的开发，由KRAS诱发的癌症在治疗方面取得巨大的突破，并且在临床试验中展现出喜人的效果，让我们一起跟随T仔来看看吧~
KRASG12C是KRAS蛋白第12个密码子由甘氨酸(glycine)突变为半胱氨酸(cysteine)的单点突变类型，出现于3%~4%的转移性结直肠癌患者中。对于常规疗法（基于氟嘧啶的化疗，加或不加贝伐珠单抗）效果不显著的患者，当前常用曲氟尿苷-替匹拉西(Trifluridine-Tipiracil)或瑞格非尼(Regorafenib)作为晚期的治疗方案。但该方案疗效有限且具有较大的细胞毒性，亟待新一代靶向药物的开发与治疗方案的优化。
年10月22日，新英格兰医学杂志(IF：.5)上一项研究SotorasibplusPanitumumabinRefractoryColorectalCancerwithMutatedKRASG12C，公布了KRASG12C共价抑制剂Sotorasib联合帕尼单抗(Panitumumab)治疗难治性结直肠癌的三期临床试验结果。
本试验随机、非盲、多中心，共筛查了位未接受过KRASG12C抑制剂治疗的KRASG12C突变化疗难治性转移性结肠癌患者，最终筛选到位符合条件的患者，按照1:1:1的比例随机分成三组：每日摄入mg/mgSotorasib联合Panitumumab或是常规疗法（曲氟尿苷-替匹拉西或瑞格非尼）。
主要终点为无进展生存期，定义为从随机分组到发生疾病进展（根据RECIST实体瘤疗效评估标准1.1版通过盲法独立中央审查评估）或任何原因的死亡时间。次要终点包括总生存期、基于RECIST1.1的客观评估、响应持续时间、响应时间、疾病控制情况、安全性、药代动力学、生活质量和客观缓解等。
▲试验方案
试验的招募筛选工作于年4月19日开始，截止年6月15日，已有91名患者出现疾病进展或死亡，从而触发了初步分析的节点。对截止年6月19日前的临床数据进行分析，可以发现mg或mg剂量的Sotorasib-Panitumumab联合治疗，相较常规疗法，无进展生存期显著延长。
通过盲法独立中央审查评估，mg和mgSotorasib-Panitumumab联合治疗的中位无进展生存期分别为5.6个月（95%置信区间[CI]，4.2~6.3）和3.9个月(95%CI，3.7~5.8)。而常规疗法的中位无进展生存期为2.2个月(95%CI，4.2~6.3)。
▲通过盲法独立中央审查评估无进展生存期
在肿瘤缓解方面，mg和mgSotorasib-Panitumumab联合治疗的客观缓解率为26.4％(95％CI，15.3~40.3)和5.7％(95％CI，1.2~15.7)，而常规疗法的客观缓解率为0%(95％CI，0.0~6.6)。
在不良反应方面，Sotorasib-Panitumumab联合治疗的常见不良反应包括低镁血症（分别占mgSotorasib组的28.3%和mgSotorasib组的30.2%）、皮疹（分别占28.3%和24.5%）、痤疮样皮炎（分别占22.6%和37.7%）。在常规疗法中，常见的不良反应有中性粒细胞减少（31.4%）和恶心（29.4%）。三组患者中3级或以上的治疗相关不良反应发生率分别为35.8%、30.2%和43.1%，严重不良反应占到5.7%、0%和7.8%，并导致3.8%、1.9%和2.0%的患者终止了治疗。
▲不良反应事件
总结
综上，本试验针对具有KRASG12C突变的转移性结直肠癌患者，采用共价抑制剂Sotorasib-Panitumumab联合治疗的方案进行临床试验。与常规疗法相比，大大延长了患者的无进展生存期，并且mgSotorasib剂量相较mg剂量显示出更好的临床效果。为KRASG12C突变的转移性结直肠癌患者，以及更多的KRASG12C突变相关疾病患者带来了福音，让我们一起期待该疗法在后续临床中的表现吧~
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◆Sotorasib
Sotorasib(AMG-)是一种可口服的选择性KRASG12C共价抑制剂，可将KRASG12C锁定在非活跃的GDP约束状态，能使KRASG12C肿瘤消退。
◆Panitumumab
Panitumumab是一种重组全人源IgG2单克隆抗体，可与表皮生长因子(EGFR)结合，具有抗肿瘤活性。
◆Ras抑制剂
Ras蛋白是一种单体GTP结合蛋白，具有GTPase活性，分布于胞质中，结合GTP时未活化状态，结合GDP时为失活状态。30%的人类恶性肿瘤与Ras基因突变有关，突变的Ras蛋白与GTP永久结合，导致细胞持续增殖。
好了，今天的T仔号文献列车即将到站。希望大家科研顺利哦，我们下次再见~
参考文献：
[1]FakihMG,SalvatoreL,EsakiT,etal.SotorasibplusPanitumumabinRefractoryColorectalCancerwithMutatedKRASG12C[publishedonlineaheadofprint,Oct22].NEnglJMed.;10./NEJMoa.doi:10./NEJMoa