（报告出品方/作者：安信证券）
1.双抗：新兴药物开发技术，发展迅速
长期以来，生物医药行业的发展总是收益于生物医学领域新技术的驱动，每个新技术的发现都会带动整个行业格局发生新的变化。在当前纷繁芜杂的众多新兴技术中，我们认为双特异性抗体将是带动未来生物医药行业格局发生变化的主流技术之一。
1.1.区别：双特异性抗体为单抗的功能升级版本
抗体是一类能与抗原特异性结合的免疫球蛋白，由4条多肽链组成，分子量较大的两条链称为重链(heavychain，H链)，而分子量较小的两条链称为轻链(Lightchain，L链)。4条多肽链链间由二硫键和非共价键联结形成一个Y形单体分子，整个抗体分子可分为可变区和恒定区两部分。
可变区位于Y的两臂末端，该区可与抗原上的表位特异性紧密结合，其氨基酸序列决定了该抗体结合抗原抗原的特异性；而恒定区位于Y两臂末端的下方部分，在不同抗体分子中恒定区都具有相同的或几乎相同的氨基酸序列。整个Y形分子中，位于Y两臂的部分被称为抗原结合片段(antigen-bindingfragment,Fab)，而Y的柄部被称为结晶片段(crystallinefragment,FC)。
在单克隆抗体中，两条H链和两条L链的氨基酸组成分别完全相同，单克隆抗体的两个结合位点针对的是同一个抗原表位。其主要通过结合单一的特异表位，起到相应的生物学作用，比如阻断蛋白相关作用、激活或调节受体功能。此外，抗体的Fc片段还能起到诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）或补体依赖的细胞毒作用（CDC）。
在某些情况下，单抗针对人类疾病的治疗具有局限性。大多数人类疾病是复杂的，通常由多种不同的机制驱动，这些疾病的治疗需要同时从不止一个信号通路入手。例如在治疗需要同时阻断多种信号通路的肿瘤、自身免疫疾病时，以及治疗高突变率的病毒时，都需要结合多个抗原位点，这是单一单抗所不能实现的功能。
为了解决单抗在治疗过程中的局限性，在当前临床治疗中主要采取了两种策略。第一种是通过单抗与其他药物的联用实现多信号通路阻断；另外一种策略则是开发双特异性抗体，以期实现只用一种药物达到甚至超过药物联用的效果。双特异性抗体的具体设计中，其共表达两条不同的H链和两条不同的L链，具有同时结合两种特异性表位或目的蛋白的功能，以起到一些特殊的生物学功能。
1.2.类型：按功能按结构分类形成多种不同功能双抗
（1）按照作用机制分类：
双抗可以分为T细胞桥接型双抗、双免疫检查点阻断类双抗、免疫检查点阻断+肿瘤微环境调节类双抗、免疫检查点阻断+肿瘤信号通路抑制类双抗、双肿瘤信号通路抑制类双抗、同抗原双表位类双抗、以及促功能复合体形成类双抗等7种。目前，前6种双抗广泛应用于肿瘤相关治疗中，而第7种双抗目前仅应用于血友病的治疗中，由于对功能复合体形成的特殊要求而不具备广泛性。
T细胞桥接型双抗：可同时靶向T细胞相关抗原与肿瘤相关抗原，一条抗原结合臂与T细胞相关抗原（如CD3、CD等）结合，另一条抗原结合臂与肿瘤相关抗原（如HER2、CD19、EpCAM等）结合，其中前者的结合可以激活效应T细胞，使其靶向杀伤肿瘤细胞。目前，全球已经获批上市的双特异性抗体产品中有两个都属于这个类别，包括EpCAM〓CD3（卡妥索单抗，TrionPharma），以及CD19〓CD3（倍林妥莫双抗，Amgen），两者都是通过招募并激活杀伤性T细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。在国内，在临床研究阶段的此类双抗主要有HER2〓CD3（M，友芝友生物）、CD19〓CD3（A-，健能隆医药），以及百济神州从安进引进的多个靶向CD3的双抗等。
双免疫检查点阻断类双抗：可同时阻断T细胞或巨噬细胞与肿瘤细胞之间的两个免疫检查点，同时解除两条或一条肿瘤免疫抑制信号通路的免疫抑制，实现免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。当前全球范围内，尚无此类双抗获批上市，中国在这一领域处于领先地位。目前，国内在临床研究阶段的主要有PD-L1〓CTLA-4（KN，康宁杰瑞）、PD-1〓CTLA-4（AK，康方生物）、PD-L1〓CD47（IBI，信达生物）、PD-1〓LAG-3（MGD，Macrogenics/再鼎医药）、PD-1〓TIGIT（IBI，信达生物）等。
免疫检查点阻断+肿瘤微环境调节类双抗：可在阻断肿瘤免疫检查点的同时，阻断肿瘤微环境其他肿瘤促进因子（如TGF-β、CD73等）通路。TGF-β是一种在肿瘤晚期表达大幅升高的肿瘤促进因子，通过诱导免疫逃逸、促进血管形成、诱导上皮间质转化，促进肿瘤细胞的生长、浸润与转移。若在阻断免疫检查点的同时捕获TGF-β，则可减少肿瘤组织及其周围促肿瘤的TGF-β，从而推动免疫细胞对于肿瘤细胞更好的杀伤。目前，国内在临床研究阶段的主要有PD-L1〓TGF-β（SHR-，恒瑞医药）、PD-1〓TGF-β（JS，君实生物）等。
免疫检查点阻断+肿瘤信号通路抑制类双抗：可在阻断免疫检查点的同时，抑制某一肿瘤信号通路，实现免疫细胞对肿瘤细胞杀伤的同时肿瘤细胞自身的逃逸能力的减弱。目前，在国内在研的主要有PD-1〓HER2（IBI，信达生物）、CD47〓CD20（IMM,宜明昂科）、PD-1〓VEGF（AK，康方生物）等。
双肿瘤信号通路抑制类双抗：可同时抑制肿瘤细胞两条不同的信号通路，结合两个不同的靶点。受体络氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTKs）是最大的一类酶联受体，在细胞增殖过程中发挥重要的调节作用，其在肿瘤细胞表面异常高表达，导致肿瘤细胞恶性增生，是肿瘤治疗的重要靶点。在当前抗肿瘤靶向治疗中，肿瘤细胞可以通过转换信号通路进行免疫逃逸，因此采用双特异性抗体药物同时阻断两个或多个RTKs或其配体，可以减少肿瘤细胞逃逸，提高治疗效果。当前全球范围内，此类双抗已有强生EGFR〓cMET双抗Amivantamab获批上市，用于用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。目前，国内在临床研究阶段的主要有EGFR〓HER3（SI-B，百利药业）、EGFR〓c-Met（EMB-01，岸迈生物）等。
同抗原双表位类双抗：可同时结合肿瘤细胞某一信号通路中相同抗原的两个非重叠表位，以增强抗体-抗原相互作用。这一设计理念已在当前乳腺癌治疗中两个HER2靶向药物曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗中得到了验证。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗均为HER2靶向药物，但其结合相关靶点的位点不同且不互相干扰，其联合治疗在治疗效果上优于单药治疗，这一结果表明同时结合相同抗原的两个非重叠表位可以提高疗效。
促功能复合体形成类双抗：可模拟体内相关酶或其辅助因子，利用双特异性抗体两个抗原结合臂可以结合不同抗原的特点，分别结合两种特定蛋白分子，形成功能性复合体，治疗体内相关功能性复合体形成困难导致的疾病。目前，这一领域主要有已获批上市用于A型血友病治疗的的FIXa〓FX双抗（Emicizumab，罗氏）。由于此类双抗对于较为特殊，目前国内针对该类双抗的研究较少。
（2）按照结构分类：
双抗可以分为IgG-like双特异性抗体（含FC区）与非IgG-like双特异性抗体（不含Fc区）。
IgG-like双特异性抗体：与普通IgG单抗类似，IgG-like双抗有Fc部分。因具有Fc，这类双抗一般分子量相对较大，其Fc部分有助于抗体后期的纯化，可提高其溶解性、稳定性；此外其还具备Fc介导的效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC）和抗体依赖的细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP）；Fc部分还可与受体FcRn结合，增加抗体半衰期。
非IgG-like双特异性抗体：非IgG-like双抗在设计时去除了Fc片段，仅通过抗原结合力发挥治疗作用。这类双抗一般分子量较小，相对而言具有易于生产等特点。因相对分子量较小，其在肿瘤组织的渗透性较高，因此在同等剂量下具有更强的治疗效果；但其不具备Fc介导的效应功能，半衰期也相对较短。
1.3.平台：构建双抗的基石，类型多样化
双特异性抗体作为一种工程化改造的人工抗体，在自然状态下并不存在，需要借助DNA重组和蛋白质工程技术手段构建。双抗按其作用机制、结构可划分为多种不同类型，每一类型双抗的构建都基于不同的技术平台，因此在双抗开发中最为核心的技术为双抗平台的搭建。
按照产出双特异性抗体的形态，双抗平台可以分为IgG-like对称双抗（含FC区）平台、IgG-like不对称双抗（含FC区）平台与非IgG-like双抗（不含Fc区）平台。
（1）IgG-like对称双抗平台:
该类平台是在保持既有正常IgG抗体的对称结构的基础上，通过改造在原有抗体上新增另一特异性抗原结合域。通过该类平台构建的双抗保留了Fc区域，与天然抗体类似；该技术平台可以避免不同的重链/重链、重链/轻链的错配，同时可提高后期产业化生产的重复性、产量和稳定性，在下游生产工艺、制剂开发和体内药动学等方面具有突出的优势。代表性的平台有雅培的DVD-Ig技术平台、罗氏的Two-in-one技术平台等。
DVD-Ig技术平台（雅培）：通过在正常IgG抗体Fab区域N末端上连接另一抗体的VL和VH结构域以形成一个具备两个可变区的四价分子，该平台双抗对每个抗原有两个可结合位点，理论上结合能力较强。
Two-in-one技术平台（基因泰克）：通过对正常IgG抗体分子可变区进行工程化改造，引入突变使其可以识别第二个抗原。这类技术平台的难点在于前期对于正常抗体可变区的工程化改造。
（2）IgG-like不对称双抗平台:
该类平台采用类似于天然抗体的结构，但构建的双抗不具备对称性。该类平台的主要问题是需要解决链之间的错配，即重链/重链、轻链/重链相互错配的问题。理论上，随机组装双抗4条不同的多肽链（2条不同的重链和2条不同的轻链）可以得到16种组合，一般来说其中仅有一种组合是所需的理想的异源二聚体双特异性抗体，其余配对组合均为非功能性或单特异性分子。目前在解决错配问题上，代表性的平台有基于空间位阻效应的KiH技术平台、基于静电作用原理的ART-Ig技术平台等。
KiH技术平台（基因泰克）：通过将双抗一条重链上CH3区的一个体积较小的苏氨酸突变为体积较大的酪氨酸，同时将对应重链CH3区的一个较大的酪氨酸残基突变成较小的苏氨酸，形成了“Knobs”与“Holes”之间的空间位阻效应。通过这种方式实现了两条不同重链间的正确配对，正确率达90%-95%。目前该平台技术已过专利期，国内外很多公司都以该技术平台作为双抗基础平台研发了自有的新技术平台。
ART-Ig技术平台（罗氏）：通过用带负电荷的天冬氨酸或谷氨酸取代其中一条重链上CH3区中的一个残基，同时用带正电荷的赖氨酸取代对应重链CH3区中的一个残基，利用静电作用原理促进异源二聚体的形成。
（3）非IgG-like双抗平台：
该类平台构建的双抗与正常IgG抗体有很大区别，通常缺失了Fc区，分子量相对较小，具有半衰期短等共性问题。一般由两个抗体的VH区及VL区组成或者由Fab片段组成。代表性的平台有采用单链抗体的BiTE技术平台、采用纳米抗体的Bi-Nanobody技术平台、
BiTE技术平台（安进）：通过多肽linker将两个单链抗体（ScFv）以串联的方式连接在一起，使其在具备双特异性结合能力的同时防止发生链内VH和VL配对；其主要问题是半衰期较短，一般小于2小时。
Nanobody-based技术平台（赛诺菲）：通过参考羊驼单域抗体结构构建双抗。在羊驼外周血液中存在一种天然缺失轻链的抗体，该抗体只包含一个重链可变区（VHH）和两个常规的CH2与CH3区。该技术平台可将将2个或者多个VHH进行连接而实现多特异性结合，通过该平台构建的双抗易于穿过较深的组织并靶向一些正常IgG抗体难以到达的表位。其在体内的半衰期较短，但目前已可以通过融合白蛋白功能区将半衰期延长至2周左右。
1.4.发展情况：全球范围内双抗开发逐渐进入高速发展期
全球范围内，目前已上市的双抗有卡妥索单抗（由TrionPharma开发，7年退市）、倍林妥莫双抗（由安进开发，用于费氏染色体阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗）和艾美赛珠单抗（由罗氏开发，用于A型血友病的常规预防）、以及Amivantamab-vmjw（由强生开发，用于EGFR外显子20插入突变NSCLC治疗，于年5月获批上市）。
在销售表现上，倍林妥莫双抗与艾美赛珠单抗均优于卡妥索单抗，自上市以来销售额持续增长，尤其是艾美赛珠单抗表现更为优异，显示出双抗作为新兴生物药的优异潜力。
全球范围内双抗开发正呈现如火如荼的态势，大量公司步入这一领域，推动了双抗领域的快速发展。
项目数量方面：在近十年间有关双抗开发的项目数量快速增长，尤其是自4年由安进开发的倍林妥莫双抗获批上市后双抗开发进入快车道，7年由罗氏开发的艾美赛珠单抗的获批上市加速了这一趋势。
治疗领域方面：当前双抗的开发主要聚焦在肿瘤治疗领域，但随着对双抗研究的深入，目前已有较多双抗布局了肿瘤治疗领域之外的炎症、感染、眼病等疾病领域。
开发阶段方面：除了上述已上市双抗外，目前大多数项目处在临床前阶段，偏临床后期的项目较少，主要是由于双抗的开发较单抗更为困难，前期双抗平台的建设需要花费大量时间成本，近一两年内新兴创新药企业的双抗平台建设才基本成熟。
靶点布局方面：当前双抗开发中选择最多的靶点是CD3，通过构建T细胞桥接型双抗，可同时靶向T细胞相关抗原CD3与肿瘤相关抗原，一条抗原结合臂与CD3结合，另一条抗原结合臂与肿瘤相关抗原（如HER2、CD19、EpCAM等）结合，其中与CD3的结合可以激活效应T细胞，使其靶向杀伤肿瘤细胞。此外，近年来随着肿瘤免疫疗法的兴起，以PD-1、PD-L1、CD47等免疫靶标为主的双抗数量也居于前列。
2.国内双抗开发如火如荼，已进入高速发展期
2.1.双抗平台：多个自主开发平台彰显研发实力，授权交易助力双抗发展
WuXiBody平台（药明生物）：通过T细胞受体的α链恒定区（TCRCα）和β链恒定区（TCRCβ）取代重链恒定区CH1和轻链恒定区，避免重链与轻链的错配，重链之间则采用Knob-into-hole传统技术避免错配。该平台具备较高的灵活性，可将任何两个单抗序列对组装成双特异性构建体，可方便地构建1+1类不对称二价双抗，1+2类不对称三价双抗和2+2类对称四价双抗。
SMABody平台（金斯瑞）：通过将单域抗体与单克隆抗体融合而设计全新的双抗分子，具有无任何序列突变、工程化程度最低的特色。在构建双抗分子时，还能灵活地运用“即插即用”的方式构建多价分子，将VHH连接到单克隆抗体的每个肽的N端或C端，极大的拓展了其应用价值。
YBODY平台（友芝友生物）：是一种不对称的双抗平台，由一条重链、一条轻链和一条单链三条多肽链组成，形成三个片段。第一片段是靶向肿瘤相关抗原（TAA）的Fab部分；第二个是靶向免疫相关抗原（IAA）的单链可变片段（scFv）；第三段是Fc部分。该平台主要经过Knob-in-hole和电荷相互作用限制二聚体的产生。
FIT-Ig平台（岸迈生物）：通过分子生物学手段将两个单抗序列糅合在一起形成一种结构独特的四价双特异性抗体，不需要任何氨基酸突变、也不包含连接肽链及任何非抗体序列，具备很高的成药性和产业化效率，主要表现为基于稳定细胞株能快速进行产业化生产，与单抗相当的可溶性及稳定性等。
近年来，国内企业基于双抗平台技术的授权交易快速增长。这一增长的驱动因素一方面来源于市场对于双抗开发前景的看好；另一方面则是由于双抗开发技术壁垒相对较高，合作开发更有利于加快项目整体开发速度。从交易对象来看，早期主要是国内企业之间相互合作授权，而到后期有越来越多的与国外企业间的授权合作，显示出国内企业在双抗技术平台已具备一定的前沿属性。
2.2.参与企业：入局者众多竞争激发创新潜力，新兴Biotech有望率先突围
国内双抗市场空间巨大，医药企业尤其是大量初创的Biotech公司进入到这一领域，意图从这一领域取得突破。目前国内涉足双抗这一领域的企业按其性质可以划分为三类：
（1）传统Pharm：包括恒瑞医药、齐鲁制药、先声药业等创新转型的传统大药企，这类企业底蕴深厚，一般通过自研或者外部合作的方式在双抗领域布局；
（2）老牌Biotech：包括贝达药业、信达生物、百济神州等，这类Biotech企业在前期发展时以小分子或单抗药物为主，在看到双抗光明前景后涉足双抗领域，主要通过外部合作授权的模式布局双抗领域；
（3）新兴Biotech：包括康方生物、康宁杰瑞、友芝友生物等，这类Biotech企业大多在发展之初就布局双抗领域，以双抗平台技术立足，后期有望通过双抗在市场上取得突破，主要通过自主研发模式布局双抗领域。
近年来有大量双抗类新药进入临床阶段，其中部分品种已经进入临床后期。相对传统Pharm与老牌Biotech而言，新兴Biotech在双抗开发上投入了更多资源与精力，因此未来新兴Biotech有望在这一领域率先实现突破。
2.3.靶点分布：以免疫相关靶点为主，涉及多种靶点
根据企业