靶点机制
原癌基因人表皮生长因子受体-2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2）基因，即C-erbB-2基因，定位于染色体17q12-21.32上，编码相对分子质量为kd的跨膜受体样蛋白HER-2。
HER-2是酪氨酸激酶受体ERBB家族的成员之一，为具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，由胞外的配体结合区、单链跨膜区及胞内的蛋白酪氨酸激酶区三部分组成。HER-2蛋白主要通过与家族中其他成员，包括HER-1（EGFR）、HER-3和HER-4形成异二聚体而与各自的配体结合。
HER-2蛋白常为异二聚体首选伴侣，且活性常强于其他异二聚体。当HER-2与配体结合后，主要通过引起受体二聚化及胞质内酪氨酸激酶区的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性。
HER-2蛋白介导的信号转导途径主要有RAS/RAF/分裂素活化蛋白激酶（MAPK）途径，磷脂酰肌醇3羟基激酶（PI3K）/AKT途径，信号转导及转录激活（STAT）途径和磷酸酯酶C（phospholipaseC，PLC）通路等。HER-2的变异形式包括过表达、突变以及扩增。HER-2过表达的发生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、结肠癌中阳性率依次降低。
目前，获得国内、外药监部门批准的针对HER-2的靶向药主要有3大类：
第一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括阿法替尼(Afatinib)、来那替尼(Niratinib)、吡咯替尼(Pyrotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)和妥卡替尼(Tucatinib)；
第二类是大分子单克隆抗体，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和伊尼妥单抗；
第三类是抗体药物偶联物，如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、Enhertu(Fam-trastuzumabderuxtecan-nxki、TrastuzumabDeruxtecan、T-DXd、AZD、DS-）和维迪西妥单抗。这些靶向药的主要的适应证有HER-2阳性的乳腺癌、胃癌以及肺癌。抗HER-2突变的其他药物及适应证的临床研究正在进行之中。
抗HER-2TKI药物
中国临床研究申报现状
目前中国正在申请或进行中的针对HER-2靶点的酪氨酸蛋白激酶抑制剂（TKI）临床研究近40项，其中已进入Ⅲ期的研究约有10项，如吡咯替尼单药早期或局晚期HER-2阳性乳腺癌延长辅助研究探索，吡咯替尼联合其他药物（如多西他赛、曲妥珠单抗等）治疗的研究，拉帕替尼（GW）联合治疗ER阳性、HER-2阳性的转移性乳腺癌等。
在中国进行的抗HER-2的TKI国际多中心临床研究共8项，包括来那替尼（Neratinib，HKI-）与曲妥珠单抗联合治疗晚期乳腺癌患者的临床研究，评价来那替尼治疗晚期乳腺癌受试者安全性和有效性的Ⅱ期临床研究，来那替尼用于曲妥珠单抗治疗后的早期乳腺癌女性的Ⅲ期临床研究，比较来那替尼联合紫杉醇与曲妥珠单抗联合紫杉醇乳腺癌的Ⅲ期临床研究，来那替尼与卡培他滨联合治疗实体瘤和晚期乳腺癌的临床研究，来那替尼联合紫杉醇治疗实体瘤和乳腺癌受试者的临床研究，泛EGFR/HER小分子抑制剂Varlitinib治疗晚期或转移性胆道癌患者的研究，来那替尼联合紫杉醇治疗实体瘤和乳腺癌受试者的临床研究。
（资料来源：HUDISCA.Trastuzumab--mechanismofactionanduseinclinicalpractice[J].NEnglJMed,,(1):39-51.doi:10./NEJMra.PMID:.）
简评
HER-2是多种实体瘤重要的细胞增殖驱动基因。小分子HER-2TKI与其胞内段胞内激酶区ATP结合位点共价结合，可抑制自身磷酸化，以及下游信号ERK1/2和AKT的活化。目前抗HER-2TKI在早期乳腺癌新辅助及乳腺癌脑转移患者中的应用前景仍在探索。同时，常用的大分子单抗与小分子TKI的联合使用，也可能带来新的治疗优势。中国目前有超过10个抗HER-2TKI临床研究在进行之中。
抗HER-2单抗
中国临床研究申报现状
目前中国正在申报或进行中的抗HER-2单抗临床研究超过50项。帕妥珠单抗注射液Ⅰ期临床研究已经完成；帕妥珠单抗单药/联合其他抗癌治疗的开放性Ⅲ期临床研究正在进行中。
比较曲妥珠单抗类似药（HL02/WBP）与曲妥珠单抗治疗HER-2阳性转移性乳腺癌有效性Ⅲ期临床研究，帕妥珠单抗注射液（TQB）治疗HER-2阳性乳腺癌临床研究Ⅲ期临床研究，以及乳腺癌患者中比较曲妥珠单抗（SB3）和曲妥珠单抗安全性和有效性的Ⅲ期研究都正在进行之中。
目前在中国进行的抗HER-2单抗的国际多中心临床研究共2项，Margetuximab在HER-2阳性胃癌/胃食管交界（GEJ）癌患者中开展的随机、开放、Ⅱ/Ⅲ期临床研究和评估Margetuximab在HER-2阳性的MBC患者的有效性和安全性Ⅱ期临床研究。
年8月，复宏汉霖的曲妥珠单抗生物类似药(HLX02，Zercepac)获批上市，用于治疗HER-2阳性早期乳腺癌、HER-2阳性转移性乳腺癌，以及未经治疗的HER-2阳性转移性胃癌或胃/食管交界处腺癌。三生国健（三生制药）研发的伊尼妥单抗已于年6月获得国家药品监督管理局批准上市，用于治疗HER-2阳性转移性乳腺癌。此外，中国还有6个正在申请或已进入临床研发阶段的HER-2双特异性抗体，如康宁杰瑞的KN、北京天广实的MBS现处于临床Ⅰ期研究阶段。
简评
HER-2分子的膜外靶区包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个结构域，与抗HER-2小分子TKI不同，抗HER-2单抗与HER-2分子的细胞外结构域Ⅱ区或Ⅳ区结合，可阻断配体非依赖的HER-2:HER-3异源二聚体形成，以及阻断配体依赖的HER-2:HER-3异源二聚体形成。HER-2大分子单抗，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等，已是被证实其抗肿瘤效能的经典产品，但目前国际上研发热点已转移到ADC或特异性双抗方面。
HER-2的ADC
中国临床研究申报现状
目前，全球已经有3款HER-2ADC药物获批上市，第一款是由罗氏研发的恩美曲妥珠单抗（T-DM1），第二款是阿斯利康/第一三共研发的Enhertu（DS-），于年获FDA批准上市，第三款是国产荣昌制药的维迪西妥单抗（RC48），目前适应证包括HER-2阳性乳腺癌和/或HER-2阳性胃或胃食管交界癌（GEJ腺癌）（包括中低水平表达的HER-2阳性胃癌适应证）。近期在中国进行的HER-2靶向ADC的国际多中心临床研究包括Enhertu治疗在接受内分泌治疗转移性疾病后出现疾病进展的HER-2低表达、激素受体阳性的乳腺癌的Ⅲ期临床研究。
从中国的在研管线看，布局研发HER-2靶点大分子药物的药企已经超过20家，其中超过10款为ADC药物，进度较快的第一三共/阿斯利康（TrastuzumabDeruxtecan,DS-）、百奥泰（注射用重组人源化抗HER-2单克隆抗体-美登素偶联物，BAT）、浙江医药（Ⅱ/Ⅲ期）、东曜药业（TAA）等产品。目前中国还有超过10个ADC药物正在申请或已经进入临床研发阶段，如BAT、TAA和SHR-A等。其中，百奥泰的BAT停止研究，而东曜药业的TAA已经进入Ⅲ期研究。
简评
抗HER-2的ADCs以抗体作为载体，通过偶联剂（link）与细胞毒性药物连接，利用抗体特异性地识别靶细胞，投递细胞毒药物靶向抑杀，从而发挥强效抗肿瘤作用。ADC药物的作用机制是当抗体与肿瘤靶点结合后，ADC进入肿瘤细胞,在细胞内裂解释放效应分子，引起肿瘤细胞的死亡或凋亡。
荣昌的维迪西妥研究结果显示其对HER-2弱阳性的患者也有效，因此这类药物适应的人群范围较抗HER-2单抗更为广泛。但由于已有超过10项临床研究正在进行之中，可能面临开发过热的局面。
文章来源：中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会
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张博士携手患者，共筑美好明天