儿童新发肾肿块的初始治疗方式主要取决于他们就诊的中心是否遵循Société国际肿瘤学家Pédiatrique肾肿瘤研究组(SIOP-RTSG)或儿童肿瘤学小组肾肿瘤委员会(COG-RTC)倡导的方法。SIOP-RTSG更倾向于在确定切除前进行新辅助化疗，而COG-RTC更倾向于预先进行肾切除术，然后两组推荐风险分层辅助治疗，通常得到相似的结果。
每种方法都有明显的优势。COG-RTC方法可以迅速诊断，从而可以更早地加强对高风险肿瘤的治疗，并避免将良性病变暴露于化疗中。事实上，使用SIOP-RTSG方法管理的儿童中有1%-2%接受了针对良性病变的化疗。COG-RTC继续确定仅通过手术即可适当管理的极低风险肾母细胞瘤，这可能会扩大可以完全避免化疗的患者的差距。另一方面，SIOP-RTSG方法可降低术后分期，从而降低放射线和蒽环类药物的使用率（尽管需要放射线和蒽环类药物的剂量较高），并将对治疗的反应作为治疗考虑因素。值得注意的是，英国儿童癌症研究小组将这些策略与UKW3研究（-）进行了比较，并得出结论认为新辅助SIOP策略更可取，因为由此产生的降期意味着接受放射治疗和蒽环类药物的儿童减少了20%。
为什么不对所有新的儿童肾肿瘤进行活检？肾肿瘤是其他儿童实体瘤的独特之处，因为它们经常局部局限在肾包膜内。对于坚持COG-RTC方法的中心，前期活检通常需要根据微观区域传播的假设进行局部升级——通常需要添加蒽环类药物和放射治疗。遵循SIOP-RTSG方法的中心不认为需要对活检后进行升级。在UKW3试验之后，英国小组从SIOP-WT-研究开始采用了整体SIOP新辅助策略，在此期间他们主张对所有患者进行预先活检。最终，活检正确地改变了仅5%患者的临床管理，因此不再推荐这种通用活检方法。由于Wilms肿瘤占所有儿童肾肿瘤的80%-90%，当前的SIOP-RTSG指南建议仅对不太可能发生Wilms肿瘤的异常临床发现（例如，年龄较大和非典型疾病部位）进行活检。研究报告称，16%到35%的新诊断肾肿瘤儿童最终将接受预先活检。尽管在特定情况下显然需要进行常规活检，但液体活检的进步可能会提供更好的选择。
在这篇社论随附的文章中，Madanat-Harjuoja等人使用超低通道全基因组测序(ULP-WGS)液体活检方法来识别来自COG研究AREN的50名新诊断的晚期肾母细胞瘤儿童的预处理血液和尿液样本中明显的高风险细胞遗传学特征。据我所知，通过可靠地检测出迄今为止最大的源自肾母细胞瘤的循环肿瘤DNA(ctDNA)研究中的病理特征和预后特征，本研究在提供优化儿童恶性肾病的初始方法的途径方面向前迈出了重要一步。作者在82%的患者血清中检测到ctDNA，在循环和组织定义的肿瘤衍生体细胞变异之间具有显着的一致性。作者只能在27%的患者尿液中检测到ctDNA；然而，样品数量有限。
染色体1p和16q杂合性缺失是良好组织学肾母细胞瘤中已确定的高风险生物标志物，并且COG-RTC研究AREN和AREN的系统性增强显着提高了生存率。使用ULP-WGS，作者在基线血清样本中检测到杂合性1p和16q丢失，与肿瘤发现的一致性分别为70%和88%。1q增益是两个联盟正在前瞻性探索的一种较新的不良细胞遗传学标志物。91%的病例在肿瘤中明显检测到1q增益，重要的是，在其余5个病例中，血清中可检测到1q增益，但在匹配的肿瘤中未检测到。这一发现非常引人注目，特别是考虑到Gadd等人最近的另一项研究，该研究评估了COG生物库研究AREN03B2中匹配的原发性和复发性肾母细胞瘤对。这项研究表明，最终继续复发的有利组织学Wilms肿瘤在复发时富集1q增益，尽管只有47%的匹配肿瘤在诊断时显示1q增益，但75%的病例在复发时表现出1q增益；值得注意的是，之前对所有肾母细胞瘤患者的报告显示，仅在28%的确诊病例中出现1q增益。鉴于Wilms肿瘤的肿瘤内异质性，这些发现突出了ctDNA检测高风险亚克隆的独特能力，这些亚克隆可能仅通过单位点肿瘤组织测序而遗漏。
液体活检可以支持COG-RTC方法（例如，通过避免手术活检和随后的升级）或SIOP-RTSG方法（例如，通过检测可能需要完全避免化疗的特征，或者，以更快地增加治疗）。虽然很重要，但这些生物学信息并不是从预先切除或新辅助化疗中收集到的唯一预后信息（例如，淋巴结状态、手术切缘、肿瘤存活率和肿瘤破裂/溢出），因此需要额外的前瞻性研究扩大ctDNA的患者数量和生物靶标，以进入经过验证的生物标志物的规范。然而，每当一个有前途的生物标志物被推进时，它都应该考虑我们是否应该更加协作地重新考虑这些不同的算法。至少，即使单独采用ctDNA也可以在这两种算法中用作信息片段。在这一点上，将ctDNA纳入SIOP-RTSG和COG-RTC确实同意的情况可能会有近期优势，看看这是否最终允许随后的协调。
两组都建议对6个月以下的儿童进行前期手术。这些婴儿中最大的队列将患有肾母细胞瘤，其中一些可能不需要化疗（例如，I期，g）。在生命的第一个月，大多数肾脏肿块是先天性中胚层肾瘤，仅通过手术可以安全地治疗，但通常含有ETV6-NTRK3融合，有可能受益于靶向TRK抑制后的延迟切除。然而，由于诊断为恶性横纹肌样瘤或肾脏透明细胞肉瘤，这些婴儿病例中约有10%需要显着更强的化疗，这通常分别由SMARCB1和BCOR的改变驱动。由于对6个月以下儿童进行腹部大手术具有重大风险，因此可以识别每个基因组标志的广泛ctDNA小组对于帮助指导初始治疗方法非常宝贵。
另一个利用ctDNA的潜在机会是用于患有双侧和/或多灶性肾肿瘤的儿童。两个联盟都建议使用新辅助化疗来缩小肿瘤并优化保留肾单位的手术。这些总是双侧肾母细胞瘤的一个子集将表现出TP53突变型弥漫性间变性，这可能会受益于早期的全身性增强。在某些情况下，特别是在易患肾母细胞瘤的患者中，可能会密切监测小病灶，但在影像学上难以将其与癌前肾源性残留物区分开来。因此，能够迅速检测TP53和其他Wilms肿瘤定义突变可以帮助分类治疗强度。Madanat-Harjuoja等人的研究值得注意的是，使用OncoPanel没有从血清中检测到体细胞TP53变体，这可能表明不存在TP53变体，但更可能是由于他们的策略专注于广泛的拷贝数改变而不是非常低的等位基因部分事件。最终，使用OncoPanel测试方法，作者确实以与TARGET计划相当的速率在他们的面板上检测到生物学相关的变体。利用更新的收集方式和改进的测序方法，例如在自定义捕获面板中加入独特的分子索引，他们可能在较低等位基因部分检测到额外的体细胞变异。值得注意的是，使用数字液滴聚合酶链反应，在一小群弥漫性间变性Wilms肿瘤中检测到连续TP53突变，但仅适用于具有肿瘤衍生的序列特异性引物和探针的患者，这并不容易扩展。
那么，对于新诊断的儿童肾肿瘤，理想的ctDNA检测应该是什么样的呢？它最好是高度敏感和特异性的、交叉验证的、容易获得的、合理负担得起的、具有快速周转时间的，并且将涵盖具有诊断性、预后性和/或可操作性的基因组元素。
总之，本研究表明ULP-WGS可用于可靠地检测晚期肾母细胞瘤儿童中已建立的高风险细胞遗传学生物标志物。尽管最终需要前瞻性验证和更全面的检测来涵盖儿童肾肿瘤诊断的广度，但SIOP-RTSG和COG-RTC都认识到液体活检的重要性。一项初步的泛儿科肾肿瘤ctDNA研究发现难以检测某些非Wilms肾肿瘤，因此可能需要具体考虑，可能结合更好的收集技术、分析设计或探索循环转录组或甲基化组。很明显，ctDNA不仅有可能改善儿童肾肿瘤的初始管理，而且通过确定联合区域并在它们的基础上进行建设，我希望它将为未来的协调奠定基础，以便最终治疗儿童新的肾肿瘤更多地基于生物学而不是地理学。