随着肝癌治疗的不断发展，越来越多的治疗药物/方案已获批。近几年，免疫治疗的进展可谓是如破竹之势，越来越多的适应症逐渐被获批，尤其是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗已成肝癌一线治疗的标准方案。虽然收效者众多，但并不是所有肿瘤患者都可以从中获益。因此，如何能预测免疫疗效不仅是患者的迫切需求，也成为近年来的研究热点。那么肝癌领域现在比较热门的疗效预测指标都有哪些呢？
1、甲胎蛋白（AFP）
AFP是肝细胞癌治疗中广泛使用的血清生物标志物。年5月10日，肝癌晚期靶向药雷莫西尤单抗获批用于甲胎蛋白(AFP)≥ng/ml且之前已接受过索拉非尼(多吉美)治疗的肝细胞癌患者。这也使得AFP成为指导肝细胞癌治疗决策的首个生物标志物。
在一项回顾性研究中发现，在治疗开始的前4周内血清甲胎蛋白水平的下降与免疫治疗的更高疗效相关。早期AFP应答者与无应答者相比，显示出明显更高的ORR(73%vs14%,p0.)和DCR(80%vs46%,p=0.)；与早期AFP无反应者相比，早期AFP反应者也显示出显著更长的OS(28.0vs11.2个月,p=0.)和PFS(15.2vs2.7个月,p=0.)。
2、PD-L1表达
PD-L1在肿瘤细胞、抗原提呈细胞和其他免疫细胞表面广泛表达。据报道，PD-L1在HCC中的表达普遍较低（约占肿瘤细胞的10%），并且与复发和更短的OS相关。
在CheckMateIII期临床试验中，尽管纳武利尤单抗并未引起OS的显著改善，但PD-L1阳性肿瘤患者对纳武利尤单抗的反应优于索拉非尼：纳武利尤单抗组中，PD-L1≥1%者的ORR为28%，PD-L1＜1%者为12%；索拉非尼组的ORR分别为9%和7%。但是，并没有在更多的研究中发现这一规律，这意味着PD-L1在区分潜在有效和无效患者时缺乏准确性，不足以作为一个独立的生物标志物。但在使用抗PD-1/PD-L1治疗时，其在患者识别与筛选中的作用不容忽视。因此，需要进一步探索PD-L1的在消化系统肿瘤中标准化和可重复性的预测价值。
3、肿瘤突变负荷（TMB）
肿瘤突变负荷（Tumormutationburden,TMB）是肿瘤组织每兆碱基中突变的数目。从机理上来说，患者TMB突变总负荷大，产生的新抗原多，肿瘤会被大量肿瘤特异性T细胞攻击，抗PD-1治疗可以使肿瘤T细胞反应得以更充分的发挥，因此更高突变负荷肿瘤对抗PD-1更敏感。
在多项研究中也发现，针对泌尿系统肿瘤，肺癌，乳腺癌，头颈部肿瘤等多个瘤种的预测中，位于前10%肿瘤突变负荷的患者疗效最佳。以非小细胞肺癌为例，TMB就因为被认可用来预测O药的疗效而写进的多个治疗指南。
II期KEYNOTE-研究前瞻性地探讨了高组织TMB（tTMB-high）与10个肿瘤类型特异性队列的结果的关联，研究评估了抗PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗在特定的既往治疗的晚期实体瘤患者中的作用。
结果表明，高组织肿瘤突变负荷（tTMB）状态的患者可能对帕博利珠单抗免疫治疗有更好的治疗反应。tTMB可以作为派姆单抗治疗的疗效预测指标。年6月16日，FDA批准帕博利珠单抗单药治疗tTMB-H（组织TMB≥10个突变/Mb），既往治疗后疾病进展且没有令人满意替代治疗方案的不可手术或转移性的成人和儿童实体瘤患者。
然而，TMB的检测非常复杂，包含多种检测模型。对TMB主要是全外显子测序（WES）和全面基因组测序分析（CGP）这两种检测方法。目前，国内外唯一获批的对TMB进行检测的平台是FoundationOneCDx，该检测平台的结果呈现出与WES的高度一致性，并得到了临床试验数据的验证。
4、微卫星不稳定性（MSI）/错配修复基因缺陷（dMMR）
微卫星不稳定性（Microsatelliteinstability,MSI）也是明星biomarker之一，微卫星序列（Microsatellite,MS）在真核生物基因组中约占5%，是基因重组和变异的来源。MSI-H是结肠癌为主的实体瘤中特异的一类基因不稳定现象，患者表现出基因的错误增多，突变负荷也就增大，继而产生的巨大新发异型抗原就会引起免疫系统的过分