乙肝病毒一直以来被科学家认为是一种“隐形病毒”，因为它不会在急性感染的黑猩猩或慢乙肝患者体内诱导IFN和IFN刺激基因（ISG）。接下来，我们介绍一下有关TLR受体激动剂相关研究药物和科学家如何思考问题的。
乙肝新型免疫药物开发，从作用机理，区分TLR激动剂PD-1单抗
一、TLR激动剂
前面我们曾经提到，乙肝TLR激动剂是以激活或增强先天免疫反应的原理开发相关研究药物的，全球比较有代表性的吉利德科学公司的selgantolimod（GS）和我国上海挚盟医药科技有限公司的一款在研TLR8激动剂（临床前阶段，暂未命名）。
导致无法在急性HBV感染期间诱导IFN，科学界已越来倾向可能由于HBV激活PPR无力或病毒抑制PPR信号通路所致。简单来讲，就是乙肝病毒会干扰PPR信号通路。在慢性HBV感染期间，由于TLR表达降低以及TLR和RLR信号通路紊乱，先天免疫功能受损。简单来讲，TLR表达和HBV感染期间功能下降相关，通过TLR刺激来恢复TLR表达的组合疗法，可能有助于改善HBV慢性感染的免疫调节作用。
如果您还未弄懂为什么科学家正在开发TLR激动剂，我们再继续简单说明，HBV感染期间缺乏先天免疫反应或称其为天然免疫，缺乏这种免疫反应也会导致慢性乙肝发展。以适当的特异性激活TLR8，可以让机体产生一些促炎细胞因子和趋化因子，当产生这些因子也就表示机体的免疫系统对HBV感染产生了免疫应答。
因此，通过适当TL8激活来开发新型免疫调节药物，进而抑制乙肝病毒复制带来了新的研究方向！
二、PD-1/PD-L1单克隆抗体
相比TLR激动剂研发，另一个新型免疫调节剂开发方向PD-1/PD-L1的作用机制又有所区别。PD-1是一种存在于活化的B细胞和T细胞上的细胞表面受体。在慢性乙肝中，PD-1与其配体在肝细胞上的相互作用限制了T细胞活化，并通过T细胞受体抑制了下游的抗病毒信号通路。
目前，科学家已经证明PD-1在慢性HBV感染的特异性T细胞中过度表达。检查点抑制剂对PD-1及其配体的阻断（阻断PD-1/PD-L1通路），可能导致耗尽的T细胞复活并恢复其抗病毒作用。因此，检查点抑制剂也是乙肝研究领域新药物开发方向之一。
小番健康结语：歌礼生物制药公司的ASC22，就是这一靶点的全球代表性在研候选药物，是一款采用皮下注射针对PD-1的单克隆抗体。目前，ASC22已在中国和美国对CHB开展临床研究，目前，ASC22正在进入2b期后续研究中。