Xenotransplantation,一个长达19个字母的医学专业单词。词缀“Xeno-”来自希腊语,代表“异、外国人”,所以单词的意思是“异种移植”。大意是将动物的器官、组织、细胞移植到人的体内。
像狮身人面像或死神阿努比斯这样的造物,科学还无能为力。但为了治疗糖尿病,以湘雅三院王维教授为代表的医生们已经能将猪胰岛细胞移植到人体了。据王伟教授介绍,进行了临床试验的受试者糖尿病已经得到较好控制。
更具未来感的进展来自启函生物的杨璐菡博士团队,他们利用基因编辑技术进行了13个点位的基因修饰,培育(克隆)了代号为“3.0”的猪。理论上这种猪不再拥可能导致移植失败的两个关键危险因素,是可以用于临床的异种器官移植雏形。
而近日,杨璐菡也已经在Nature子刊发表了相关的研究论文。有国外科学家认为,这项研究位无数等待器官移植的病人带来了希望。
异种移植,到底何时可以广泛应用呢?
王维教授告诉红星新闻,“猪3.0”的基因修饰点位略多,由于植入不少抑制人体免疫反应的基因,这种基因修饰后的猪,作为异种移植的生物安全性还需要经过验证,在王维参与的年“第三届WHO全球异种移植临床研究规范研讨会”上,世界专家们曾达成共识,如果要使用基因编辑技术对异种器官移植来源进行修饰,修饰基因点位控制在尽可能少的范围以内比较稳妥。”
中国器官移植现状:
年每百万人口器官捐献率为4.53
“修不好就换掉”,从某种意义上说,移植是一些终末期疾病的终极治疗方案。但伴随着社会老龄化、慢病增多、某些疾病年轻化等因素交织在一起,中国乃至全球对器官移植的需求越来越多。
目前,在中国,公民逝世后自愿器官捐献成为器官移植使用的唯一渠道。据《中国器官移植发展报告(—)》,自年1月1日至年12月31日,中国公民逝世后器官捐献累计完成例。其中,年完成器官捐献例,位居世界第二位。每百万人口器官捐献率从年的2.01上升至年的4.53。
虽然成绩惊人,但中国器官移植的供求关系依旧紧张。年6月11日,在中国器官移植发展基金会发起的第四次“中国器官捐献”主题活动上,前卫生部部长、中国器官移植发展基金会理事长黄洁夫说,目前每年因终末期器官衰竭而苦苦等待器官移植的患者约有30万人,每年器官移植数量仅约2万例,“缺口很大”。
年12月17日,在《中国器官移植发展报告(—)》发布时,国家卫健委副主任王贺胜表示,中国每年器官捐献数量与患者需求相比还有较大的差距;当前中国器官捐献与移植领域发展不平衡、不充分的问题也还比较突出。
异种器官移植的尝试——为什么最终选择猪?
将动物的器官移植到人身上,人类在许多年前就进行过“疯狂”的探索。
年,英国大夫RichardLower完成了首例动物输血手术,即采集一只狗的血后输入另一只狗的体内。年,RichardLower又将绵羊的血液输给一位名叫ArthurCoga的男性患者。或许是由于“超急性免疫排斥反应”的存在,ArthurCoga当场死亡。
此后一段时间,为人输送动物血液成为一种治疗疾病的方式,但由于免疫排斥反应的存在,患者死亡的案例屡见不鲜,随后这种动物血液输送给人的手术被禁止实施。
再往后,大夫们还尝试过羊胰腺碎片移植、黑猩猩睾丸和卵巢移植等手术,均没有达到长期良好效果。随着对异种移植研究的加深,医生们开始锚定某些固定物种作为供体对象,与人类亲缘相近的灵长类自然当仁不让。
除了前面提到的黑猩猩,大夫们还尝试移植过狒狒的器官,然后最终患者都不可避免的走向了死亡。直到后来人们才意识到,人与动物之间的异种移植存在一道天然屏障,免疫系统会对外来的组织或细胞产生排异反应。
另一方面,灵长类动物有不少都是珍稀动物,对其进行器官移植会产生伦理问题。此外,灵长类动物的器官大小其实跟人类并不匹配,而且它们与人类的亲缘关系实在太近,容易带来病毒感染、引起人兽共患病,甚至为人类社会带来新的传染病。
医院教授、湖南省异种移植工程技术研究中心主任王维告诉红星新闻,“猪的器官大小与人类相近,也与人器官的生理功能相似。以猪胰岛素为例,猪胰岛素与人胰岛素相差仅一个氨基酸,可以在人体发挥应有的功能。而且猪与人类共同生存了这么多年,没有发现不可避免的严重的人兽共患病,全球科学家数十年的研究结果证明经过猪作为移植供体是可行的。”
猪,这种与人类相伴了一万余年的家畜,成为了科学界目前公认的适合的异种移植供体对象。
从猪到人的难题:
内源性逆转录病毒的传染可能性
几十年前,猪的组织就已经在帮助人类进行治疗和恢复。例如猪的心脏瓣膜可以用来进行心脏瓣膜置换手术,猪的小肠粘膜组织则能用来进行膀胱和直肠的修复。
不过,上述移植物主要是失活的结构性组织,其中猪的细胞已经被移除,移植之后这些移植物会被人类受体细胞重新填充。这种手法或许暗示了异种移植的发展方向,但是对于科学家来说,他们更期待让可行的猪器官和细胞于移植后继续在人体发挥作用。
上世纪90年代,欧美各国曾花大力气来推动猪器官移植项目,几个全球大药厂也投入巨资希望解决猪器官的人体排斥问题。但后来科学家们发现,猪的基因组里存在猪内源性逆转录病毒序列(Porcineendogenousretrovirus,PREV),出于对生物安全性的考虑,世界卫生组织最终明确要求,在找到解决办法之前,停止一切异种器官移植的临床试验。
据《科学杂志》年第3期《病毒如何与人类共进化——内源性逆转录病毒的秘密》,作者中国科学院上海巴斯德研究所研究员崔杰指出,内源性逆转录病毒序列几乎嵌在于所有动物的基因组中,包括鱼类、两栖类、爬行类、鸟类和哺乳类。它被认为是古老病毒感染宿主祖先的生殖细胞、并侵入宿主基因组后产生的遗留元件,之后与宿主一起经历大时间尺度的共同进化。
以猪为例,猪内源性逆转录病毒序列在猪身体里不会表达出毒性,但当猪的细胞和人的细胞接触时,这种病毒序列可能会从猪的基因组转移或交换到人的基因组中。内源性逆转录病毒跨物种传播的典型案例是HIV病毒,它从灵长类动物传播到人类,最终酿成了传播至今的高危传染病。
崔杰也在文章中指出,内源性逆转录病毒存在跨物种传播现象,并且内源性逆转录病毒跨物种传播引起的宿主频繁转换现象,发生在宿主的全部进化过程中。例如一种分离自马铁菊头蝠的具有代表性的逆转录病毒——RfRV(Rhinolophusferrumequinumretrovirus)其实起源于树鼩,并非起源于蝙蝠,这说明该病毒是跨种传播而来的。
王维告诉红星新闻,猪内源性逆转录病毒有ABC三种类型,单纯的A或B或C的存在都没有问题,但是假如AC重组或BC重组后,再和单细胞进行培养的时候发现这些病毒会与产生基因交换,“这是移植专家