慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukemia，CLL)的治疗模式正在发生历史性的变化。从传统免疫化疗到非化疗，从单药不确定性治疗到新药确定性治疗。CLL的治疗模式和策略经历了巨大变革。
CLL属于B细胞来源的慢性淋巴细胞增生性疾病，该病的高发年龄为65-70岁。我国CLL发病率低于西方国家，但随着人口老龄化与常规体检的普及，慢性淋巴细胞白血病的发病率呈逐年上升趋势。以利妥昔单抗为基础的联合免疫疗法，如FCR（氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗）、BR（苯达莫司汀、利妥昔单抗）和硝基丁酸美罗，是前新药时代对CLL的主要治疗方法。这些方案仍然是中国慢性淋巴细胞白血病患者的标准一线治疗方案。新型CD20单克隆抗体奥法木单抗（ofatumumab）和奥滨尤妥珠单抗（obinutuzumab）；CD52单克隆抗体阿仑单抗；小分子靶向药物如酪氨酸卵白激酶（Bruton’styrosinekinase,BTK）抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase,PI3K）抑制剂、B淋巴细胞瘤-2（Bcelllymphoma-2;Bcl-2）抑制剂维奈托克（venetoclax）的应用;以及一个嵌合病毒抗原连系受体（chimericantigenreceptor，CAR）T细胞等新型免疫体系疗法的应用，为CLL的治疗开创了新纪元。
一、BTK抑制剂
BTK是非受体型蛋白酪氨酸激酶家族的成员，BTK抑制剂可与BTK活性中心的半胱氨酸残基(Cys-)结合，通过抑制BTK的磷酸化来阻断BTK的激活。
1.依鲁替尼
依鲁替尼(Ibrutinib)是第一代口服的小分子不可逆BTK抑制剂，在体内主要经肝代谢。在一项Ib/II期多中心研究中，给予不同剂量的依鲁替尼治疗85名R/RCLL患者(51名患者mg/d，34名mg/d)。根据2组患者的疗效和毒副作用推荐CLL患者使用依鲁替尼的剂量为mg/d。随访26个月时，预计无进展生存(PFS)率为75%，总生存(OS)率为83%。且毒性作用轻微。因此，依鲁替尼对于R/RCLL患者具有重要的治疗价值。O′Brien等进行了一项开放性、多中心的Ib/II期试验，使用单药依鲁替尼治疗31名初治CLL/SLL患者，其ORR为71%，毒性反应轻微，未发生≥4级不良反应。结果显示，Ibrutinib在初治CLL患者中具有较好的疗效和安全性。O′Brien等对单药Ibrutinib治疗初治(N=31)和R/R(N=)CLL/SLL患者中位随访5年，初治患者的CR率随着时间的推移而增加(3年CR率为11%，5年CR率为29%);2组患者5年PFS率分别为92%和44%。在11q缺失，17p缺失和IGHV未突变的患者中，中位PFS时间分别达到51和26和43个月，≥3级的血液毒性反应随着时间的推移而减少。这提示，Ibrutinib对于CLL患者具有较好的长期疗效以及可耐受性。目前，依鲁替尼已获FDA批准用于R/R和初治CLL的一线治疗。
然而，依鲁替尼的耐药问题逐渐显现。依鲁替尼耐药通常与依鲁替尼的BTK结合位点C的突变和PLCγ2的突变相关，这些突变导致BCR信号通路持续活化，从而促进白血病细胞生长增殖及依鲁替尼耐药。目前，一些将依鲁替尼与新药联合应用来减少其耐药性的临床试验正在进行，包括联合BCL-2抑制剂venetoclax(NCT)和GDC-(NCT);联合PI3K抑制剂buparlisib(NCT)和TGR-(NCT);联合免疫调节剂利那度胺和利妥昔单抗(NCT);联合单克隆抗体momalizumab(NCT)和抗CD37抗体BI(NCT)。这些研究取得了初步的临床效果，有待进一步的深入研究。
2.阿卡替尼
阿卡替尼(Acalabrutinib)是特异性的、不可逆转的第二代BTK抑制剂，与依鲁替尼类似，能与BTK中的C共价结合抑制其活性。但其抑制作用呈高度特异性，能减少一代依鲁替尼的非靶向抑制表皮生长因子受体(EGFR)和白介素-2诱导的酪氨酸激酶(ITK)等作用，因而其毒性较低。Byrd等进行的一项Ⅰ-Ⅱ期多中心研究，入组61名R/RCLL患者，第一阶段予口服不同剂量阿卡替尼(~mg/d的递增剂量)，未发生剂量限制性毒性反应。该研究依据疗效推荐阿卡替尼的Ⅱ期试验剂量为mg，2/d。第二阶段给予mg每天2次的阿卡替尼治疗R/RCLL，中位随访时间为14.3个月，其ORR为95%。在17P缺失的患者中，其ORR为%。随访期间没有发生Richter转化的病例。因此，阿卡替尼对R/RCLL患者(包括17P缺失的患者)具有较好的疗效和安全性。目前，阿卡替尼能否批准用于CLL的治疗可能取决于以下3个关键随机试验的结果：①一项III期对照试验(NCT)对阿卡替尼单药治疗、阿卡替尼+Obinutuzumab(第二代抗CD20单抗)、Obinutuzumab联合苯丁酸氮芥治疗65岁以上初治CLL的疗效研究;②一项针对依鲁替尼与阿卡替尼在R/R高危CLL患者中的对比研究(NCT);③一项在R/RCLL患者中应用阿卡替尼单药、Idelalisib(PI3K抑制剂)联合利妥昔单抗、苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)疗效的对比试验(NCT)。目前这三项多中心临床试验正在进行中。
二、Bcl-2抑制剂
线粒体凋亡通路是最经典的细胞凋亡通路，受Bcl-2蛋白家族调控。Bcl-2等抗凋亡蛋白过度表达，是肿瘤细胞凋亡受阻以及耐药的重要原因之一，研究发现，在白血病干细胞中常检测到Bcl-2过表达。因此，靶向Bcl-2的小分子抑制剂成为AML治疗领域极具前景的药物之一。
维奈克拉
维奈克拉(venetoclax，Ven)作为第一个上市的Bcl-2抑制剂，单药治疗AML安全性较好，但疗效有限。Ven是一种强效口服Bcl-2选择性抑制剂，作为蛋白-蛋白相互作用领域重要的小分子药物，能够直接结合Bcl-2，取代Bim，从而改变线粒体外膜通透性、活化半胱天冬酶，修复肿瘤细胞凋亡途径，并可以调控相关基因促进炎症因子释放发挥抗肿瘤作用。已有研究表明，AML细胞对Ven的敏感性差异很大，Mcl-1是导致Ven内源性耐药的关键因素。因此，Ven与其他药物联合使用是提高抗肿瘤效应及预防耐药的关键治疗策略。去甲基化药物(HMAs)阿扎胞苷(azacitidine,Aza)或地西他滨(decitabine,Dec)作为AML的一线治疗药物，与Ven联合应用优于两药单用。
三、帕纳替尼
帕纳替尼是第三代多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，年12月经美国FDA批准上市，临床用于治疗携带有TI突变阳性的成人CML(CP、AP和BP)或者携带有TI突变阳性的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(Ph+ALL);还用于治疗成人未使用过其他TKIs治疗的CML和Ph+ALL。它是目前唯一对Bcr-Abl激酶TI突变有效的上市药物。
在一项帕纳替尼治疗CML的Ⅰ期临床试验中，有60例难治患者接受了治疗。其中，43名患者处于CP，12例患者携带有TI突变。大部分患者此前都经历过2种或2种以上的TKIs治疗。试验显示，获得MCyR率为72%，CCyR率为63%，MMR率为44%。12例携带有TI突变的患者，全部获得血液学缓解。92%的患者获得细胞学缓解(75%CCyR)，MMR率为67%。在22例AP或BP的CML患者中，有36%的患者获得主要血液学缓解，32%的患者获得MCyR。在Ⅱ期试验中(n=)，有46%的患者获得CCyR(包括携带有TI突变的患者)。
四、PI3K抑制剂
PI3K有PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kγ三种亚型，主要在白细胞中表达。PI3K可通过激活BCR信号通路促进B细胞的活化成熟。另外，PI3K可通过PI3K-AKT-mTOR信号级联将活化信号传播到其他下游靶点，介导细胞周期的调控。因此，抑制PI3K成为CLL靶向治疗的热点。目前常见的PI3K抑制剂有Idelalisib、Duvelisib、Umbralisib等。
艾德拉尼
艾德拉尼(Idelalisib)是一种口服的可逆性PI3Kγ抑制剂，通过与PI3K非共价结合抑制其活性。Brown等进行的Ⅰ期临床试验予不同剂量的Idelalisib治疗54名R/RCLL患者，根据疗效和毒副作用推荐Idelalisib的给药方案为mg，2/d。有一项Ⅱ期临床研究，对24名初治CLL患者先口服2个月的单药Idelalisib，随后予6个月Idelalisib联合ofatumumab治疗。中位随访14.7个月后，共有13名受试者(54%)经历≥3级转氨酶升高，转氨酶升高发生在ofatumumab使用之前(中位发生时间为28d)。肝毒性是Idelalisib常见且严重的不良事件，因此目前暂不考虑将Idelalisib用于初治CLL患者。在一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究中，名R/RCLL患者接受利妥昔单抗联合Idelalisib(剂量为mg,2/d)或安慰剂。Idelalisib组的ORR较高(81%vs13%;P0.);Idelalisib组的中位PFS时间也显著长于安慰剂组(尚未达到vs5.5个月;P0.);Idelalisib组的12个月OS率亦优于安慰剂组(92%vs80%;P=0.02)。Idelalisib联合利妥昔单抗方案可显著提高R/RCLL患者的ORR、PFS、OS。这些结果使得Idelalisib成为FDA批准的首个用于R/RCLL治疗的PI3K抑制剂。
Idelalisib在R/RCLL患者治疗中的副作用逐渐显现。有一项Ⅲ期试验将名R/RCLL患者随机分配予Idelalisib联合苯达莫司汀加利妥昔单抗(BR)(n=)和安慰剂联合BR方案(n=)治疗。Idelalisib组≥3级的不良事件更常见，包括中性粒细胞减少症(60%)和发热性中性粒细胞减少症(23%)。同时与安慰剂组相比，Idelalisib组≥3级感染风险增加(39%vs25%)。对于R/RCLL患者，Idelalisib相关方案会导致治疗相关的严重不良反应。目前Idelalisib治疗相关毒副作用被认为是由自身免疫介导的，与失活的PI3Kδ调节释放CD8+细胞毒性T细胞相关。与Ibrutinib相比，Idelalisib的安全性相对较差，因此目前更倾向于将Idelalisib应用于对Ibrutinib存在使用禁忌、不能耐受或进展的R/RCLL患者。
五、烷化剂
在众多抗癌药物中，烷化剂是最早应用于癌症治疗的药物，也是目前广泛应用于肿瘤治疗的药物。临床上常用的烷化剂主要包括氮芥类、亚硝基脲类、三氮烯类、肼衍生物和铂类药物等。
美法仑（马法兰）
美法仑(Melphalan)是氮芥类烷化剂，可以自发进行分解或经酶水解后生成具有活性的亲电子试剂，从而进攻DNA、RNA或蛋白质，使这些生物大分子失活。这些烷化剂产生的DNA烷基化损伤被认为是其抗肿瘤活性的主要细胞毒性损伤，如果不能正确修复，这些损伤可以抑制DNA复制和转录过程中的双链分离或诱导DNA双链断裂，最终导致细胞凋亡。单功能烷化剂类药物对癌细胞的靶向性较差，烷化位点易于被修复，大剂量下出现患者难以承受的毒副作用，因而在临床应用方面受到很大限制。
六、单克隆抗体
单克隆抗体是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。通常采用杂交瘤技术来制备，杂交瘤(hybridoma)抗体技术是在细胞融合技术的基础上，将具有分泌特异性抗体能力的致敏B细胞和具有无限繁殖能力的骨髓瘤细胞融合为B细胞杂交瘤。用具备这种特性的单个杂交瘤细胞培养成细胞群，可制备针对一种抗原表位的特异性抗体，即单克隆抗体。
1.奥法木单抗
奥法木单抗(ofatumumab)是全人源化的靶向抗CD20单克隆抗体，适用于氟达拉滨联合阿仑单抗治疗难治性CLL。该药通过与CD20大小分子上的小环抗原结合，诱导细胞裂解，诱导CD20细胞凋亡，特异性杀死B淋巴瘤细胞，但对其他正常组织无不良影响。NICE首席执行官Dillon说:“奥法木单抗是第一个治疗未经治疗的CLL的药物，其主要目的是防止疾病进展和延迟下一次治疗。”
最近，奥法木单抗因为病毒感染的风险而被FDA列入观察名单。FDA将继续评估这一问题，以确定是否有必要修改药品标签。
2.阿伦单抗
阿伦单抗(ALM)是完全化人源化抗CD52单克隆抗体。ALM可以通过抗体依赖的细胞毒和补体介导的细胞溶解过程杀死一切表达CD52分子的细胞。因为CD52广泛分布在人所有的淋巴细胞上，通过糖基化磷脂酰肌醇锚定在细胞膜表面，但CD52不在造血干祖细胞表达。ALM是一种有效的药物，它在产生淋巴细胞溶解作用的同时又不影响造血干细胞。ALM一开始用于淋巴细胞系肿瘤的治疗，可以产生较好的淋巴细胞溶解作用。2年ALM已经作为慢性淋巴细胞白细胞的二线治疗药物。ALM也作为其它淋系增殖性肿瘤的治疗方法。最近，它强大的免疫抑制作用成功用来治疗自身免疫性疾病如多发性硬化症。ALM目前已经作为造血干细胞移植前清髓的预处理方案用物之一。目前ALM采用常规皮下注射方式。实际上，通过比较静脉注射和皮下注射两种给药方式的药代动力学变化，发现其峰浓度达到的时间相似，而皮下注射给药使ALM浓度达到稳态的时间更短。所以，ALM是一种治疗AA和其它免疫相关骨髓衰竭性疾病的理想选择。
总结
一系列新型靶向药物的出现使得CLL的治疗发生了革命性的变化，正在取代传统的标准免疫化疗方案，尤其是对于那些伴有不良预后因素的年老体弱患者。BTK、PI3K、SYK作为BCR信号通路的关键激酶，对B淋巴白血病细胞的生长、增殖和存活至关重要，抑制其活性可极大地改善CLL患者的预后。目前Ibrutinib、Idelalisib和Duvelisib已获FDA批准用于CLL治疗，这些靶向药物的长期应用也带来一些毒副作用及导致耐药的发生。目前，不断研发的新一代激酶抑制剂或新的联合治疗方法将致力于解决这些问题。期待更多研究结果的出现，从而为CLL患者提供更多的治疗选择。
参考文献：
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