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NEJM重磅发文
帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默病第二常见且患者数量增长最快的神经系统变性疾病，高收入国家60岁以上人群约有1%患PD。
PD的特征性病变是黑质致密部多巴胺能神经元丢失、α突触核蛋白（α-syn）聚集形成路易小体（LewyBody,LBS）和路易神经纤维（LewyNecrites）。由于患者多巴胺能神经元丢失，外源性补充多巴胺可以明显改善症状，但疾病进展无法延缓且多数患者在长期用药后会出现耐药。因此科学家将研究重点转向α-syn，致力于开发靶向α-syn的抗PD药物。
8月早时《新英格兰医学杂志》背靠背发表了两篇靶向α-突触核蛋白单抗药物治疗早期PD临床试验结果。两种药物及其对应的研究分别为Prasinezumab以及PASADENA研究和Cinpanemab及SPARK研究，这两款被寄予厚望的α-syn单克隆抗体双双折戟：在用药52周后，两项研究试验组患者的运动障碍学会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）得分与基线相比的变化较各自对照组无显著差异，且在单光子发射计算机断层扫描（SPECT）对半球壳核中多巴胺转运蛋白水平评估时，单抗治疗也没有明显延缓多巴胺能神经元的死亡。
图1：Prasinezumab以及PASADENA研究和Cinpanemab及SPARK研究于8月早些时候同时登上《新英格兰医学杂志》
Prasinezumab和PASADENA
说起失败，这也不是Prasinezumab第一次面对失败了。早在年，以Prasinezumab为干预的临床试验中就没有达到缓解PD运动和非运动症状进展的主要终点，但在探索性指标和次要终点上有所缓解。这也为本次研究主要终点确认提供了前提。
本次临床研究共纳入了名早期PD受试者，按1：1：1随机分为安慰剂组、mg/4周Prasinezumab静注组和mg/4周Prasinezumab静注组。主要终点为用药第52周MDS-UPDRS得分与基线相比的变化水平（评分越高则症状越重），次要终点为半球壳核中多巴胺转运蛋白水平，该结局通过I-碘氟烷SPECT成像确认。
基线时，安慰剂组、mg组和mg组平均MDS-UPDRS评分分别为32.0、31.5和30.8，52周后三组平均MDS-UPDRS评分得分较基线时增加幅度依次为9.41.2、7.41.2（差异与安慰剂相比，–2.0；80%CI，–4.2~0.2；P=0.24）和8.81.2（差异与安慰剂相比，–0.6；80%CI，–2.8~1.6；P=0.72），SPECT图像在三组间也没有显著差异。
有效性未得证实的同时，mg组和mg组分别有19%和34%受试者出现输液反应（这一数字在安慰剂组为16.2%）且两组分别有6.7%和7.5%的参与者出现严重不良事件（这一数字在安慰剂组为4.8%）。
Cinpanemab和SPARK
和Prasinezumab一样，Cinpanemab失败也并不是新闻。早在年2月Cinpanemab在2期临床研究SPARK未达主要和次要终点的信息就已被披露。
SPARK是一项为期52周的多中心、双盲、2期试验，研究者将名早期PD受试者以2∶1∶2∶2的比例随机分配至安慰剂（对照）或Cinpanemab（剂量为每4周一次，每次mg、1mg或mg）静脉输注，随后四组受试者接受最长周的活性治疗剂量设盲扩展期。本研究的主要终点是第52周和第72周时，MDS-UPDRS得分与基线相比的变化水平，次要终点包括第96周MDS-UPDRS评分、多巴胺转运蛋白单光子发射计算机断层扫描（DaT-SPECT）情况、血清内Cinpanemab药代动力学以及不良事件等。
第52周时，对照组、mg组、1mg组和mg组MDS-UPDRS总分相对于基线增加分别为10.8分，10.5分（差异与安慰剂相比，-0.3分；95%CI，-4.9~4.3；P=0.90），11.3分（差异与安慰剂相比，0.5分；95%CI，-3.3~4.3；P=0.80），10.9分（差异与安慰剂相比，0.1分；95%CI，-3.8~4.0；P=0.97）。剂量-反应MCP-Mod分析未检测到剂量反应关系。72周MDS-UPDRS总分相对于基线变化在mg组、1mg组和mg组中分别为-0.9分（95%CI，-5.6~3.8），0.6分（95%CI，-3.3~4.4）和-0.8分（95%CI，-4.6~3.0）。
表1：第52周和第72周的主要终点及第52周的次要终点
图2：截至第52周和第96周的校正后平均MDS-UPDRS分数
次要终点方面，DaT-SPECT成像显示第52周时，安慰剂组和任何剂量Cinpanemab组之间均无明显差异，也无剂量依赖性反应；同样地，第96周时，所有活性治疗组也都缺少疗效证据。
图3：第96周时DaT-SPECT纹状体结合率相对于基线的校正后平均变化
安全性方面，治疗组和安慰剂组分别有82%和80%的受试者报告1起及以上不良事件，治疗组报告的输注相关不良反应不到5%，安慰剂组中有7%出现严重不良事件，治疗组中有5%出现严重不良事件。
总而言之，本项以早期PD患者为观察对象的临床研究在临床症状、成像以及生活质量指标三个维度中，均未证明Cinpanemab治疗可使患者获益。
期待与展望
Prasinezumab可以识别α-syn的C末端并与单体蛋白良好结合，而Cinpanemab可以识别α-syn的N末端并以较低的亲和力与之结合。同一靶点的两个药物先后宣败，也不见得就是坏事，至少在α-syn靶点的坑里应该不会再有后来人了。SPARK终止时研究者谈到：“公司在年2月做出的决定是基于截至年12月31日研究分析结果的。同时，我们将把学到的知识应用到帕金森病的未来研究中。”
尽管两个针对α-syn的靶向药临床研究已经终止，但也许正是一个转换思路的好时候：是否可以借鉴阿尔茨海默病的经验，挖掘α-syn出现的背后原因呢？我们也共同期待可以有效对抗PD的药物能和我们早日见面。
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参考来源：
[1]PaganoG,TaylorKI,Anzures-CabreraJ,etal;PASADENAInvestigators;PrasinezumabStudyGroup.TrialofPrasinezumabinEarly-StageParkinsonsDisease.NEnglJMed.Aug4;(5):-.doi:10./NEJMoa.PMID:.
[2]LangAE,SiderowfAD,MacklinEA,etal.TrialofCinpanemabinEarlyParkinsonsDisease.NEnglJMed.Aug4;(5):-.doi:10./NEJMoa.PMID:.
[3]BiogenDitchesParkinson’sDrugAfterPhaseIIStudyFailstoShowBenefit-