根据约翰·霍普金斯大学的统计,全球超过万确诊患者,累计死亡人数超过8.2万人,死亡率达到6%。其中意大利、西班牙、法国、英国的死亡率在10%左右。
一线治疗的专家表示,新冠病人有的早期发病并不是非常凶险,但是后期突然会出现一个加速缓解——尤其是很多病人出现炎症风暴——是新冠肺炎患者轻症向重症和危重症转换的一个重要节点,同时也是重症和危重症患者死亡的一个重要原因。
当体内炎症反应过于强烈,那就会出现“杀敌一千,自损八百”的两败俱伤的局面。在新冠肺炎中,疾病早期患者体内免疫功能尚处于反应性亢进阶段,病*本身和病*侵袭造成的组织坏死,激活体内的固有免疫系统,诱发体内炎症介质释放的级联反应。这也即是炎症的“级联瀑布”效应。届时,体内炎症反应强烈,导致多器官功能损伤乃至衰竭。
图:体内的炎症风暴//新冠肺炎的炎症风暴到底有何特殊之处?//
南京大学模式动物研究所李颜课题组整理了SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2等病*感染导致的细胞因子不同的变化。
根据研究表明,SARS病人血浆中拥有更高的Th1型细胞因子IFN-γ,炎性因子IL-1β、IL-6、IL-12及IL-13。Th1型细胞因子IL-2和Th2型细胞因子IL-4的浓度都处于正常值以下,而抑炎因子IL-10浓度在只在某些重症患者血浆中升高。
促进多形核中性粒细胞(PMN)迁移的趋化因子IL-8、促进单核细胞迁移的趋化因子MCP-1和促进Th1细胞趋化作用的因子IP-10均有所提高。但也有研究表明,虽然IL-4浓度处于正常值以下,但是在正常值以下的异常升高或许是导致SARS重症病人死亡的因素。以上细胞因子的综合作用可能会导致Th1细胞核NK细胞的激活、PMN和单核细胞向肺部的迁移而加剧肺炎。
感染MERS-CoV的病人表现出更强的Th1和Th17型免疫反应,MERS-CoV和SARS-CoV均表现出IFN-γ的升高;但与之不同的是TNF-α、IL-10、IL-15和IL-17A的升高,IL-4、IL-12和IL-13的浓度却没有较大差异。IL-17A能够将单核细胞核嗜中性粒细胞募集到炎症部位并增强其他细胞因子和趋化因子,如IL-6、IL-1β、TGF-β、MCP-1和TNF-α的作用,介导呼吸道感染和过敏反应中的气道重塑作用。
与SARS和MERS患者相同的是,SARS-CoV-2感染者的IL-1β、IFN-γ、MCP-1和IP-10在血浆中的浓度上调,可能会导致产生Th1型反应。不同的是COVID-19患者血浆中Th2型细胞因子IL-4、IL-10和IL-13的浓度有明显上调。因此COVID-19患者的免疫反应更加类似于Th1和Th2型。
COVID-19与SARS和MERS患者细胞因子种类变化有一定的类似。但横向对比会发现,COVID-19患者与炎症密切相关的细胞因子的量级其实远小于SARS和MERS病人——COVID-19患者体内的炎症水平似乎并没其他疾病那么强烈。
表格整理自:李颜课题组《新冠肺炎的炎症风暴到底有何特殊之处?》
//新GM-CSF和IL-6R单抗或可帮助患者赢得治疗时间//
2月,中科大团队发表了“AberrantpathogenicGM-CSF+TcellsandinflammatoryCD14+CD16+monocytesinseverepulmonarysyndromepatientsofanewcoronavirus.”对33例COVID-19患者进行了分析,发现与健康人相比,患者外周血中的炎性单核/巨噬细胞(CD14+CD16+)的比例和数目明显升高。
这些巨噬细胞能够分泌更多的促炎因子IL-6和GM-CSF,这些免疫细胞也许会进入肺部并发挥免疫损伤作用,导致严重肺部损伤乃至休克,这可能是诱导炎症风暴的原因之一。
图片来源:AberrantpathogenicGM-CSF+TcellsandinflammatoryCD14+CD16+monocytesinseverepulmon
3月中旬,继罗氏的罗氏的IL-6抑制剂Actemra(托珠单抗)之后,赛诺菲和再生元宣布开始了一项针对重症新冠肺炎住院患者使用Kevzara(sarilumab)的临床计划。
Kevzara是一种全人类单克隆抗体,可通过结合和阻断IL-6受体抑制白介素6(IL-6)途径。IL-6可能在驱动严重或重症新冠肺炎感染患者的肺部过度活跃的炎症反应中发挥作用。在中国使用另一种IL-6受体抗体的单臂研究的初步数据证明了IL-6的效用。
4月3日,天境生物宣布其在研新药TJM2日前已获得美国食品药品监督管理局(FDA)颁发的药物临床试验批件,拟开展治疗重型新型冠状病*肺炎(COVID-19)伴发的细胞因子风暴患者的临床研究。公司还于同一天获得了美国西部伦理委员会(WIRB)的审评批准。
TJM2,即TJ,是天境生物自主研发的一种抗人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的中和抗体,GM-CSF是一种在急性及慢性炎症中起关键作用的细胞因子。
天境生物将在美国开展一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照,三臂临床研究,评估TJM2在新型冠状病*SARS-CoV-2感染并伴有细胞因子风暴的重症患者中的安全性和有效性,以及降低多种细胞因子水平的能力。
天境生物CEO申华琼博士表示:“我们将在美国FDA批准下探索TJM2在预防和治疗与COVID-19相关的细胞因子风暴中的作用,以期为当前在大流行中大量危重病人提供有效的临床治疗。希望天境生物自主研发的创新药物TJM2可以成为有效而安全的药物,为减少这种疾病的重症发病率和死亡率而做出贡献。”
bioSeedin柏思荟是生物医药行业的交流互动和知识服务平台。以优质的知识分享和领先的用户体验,帮助更多的生物医药人自我优化与提升,旨在汇聚行业领袖与人才共同播种中国生物医药创新梦想的胚芽,重塑中国企业创新思考和认知边界。
bioSeedin柏思荟目前正在进行关于抗体药技术和细胞治疗技术的相关分享,配合workshopwebinarlabconference等多种活动形式满足企业不同所需。
bioSeedinworkshop以融全球智力为中国新药为目标,着意于对创新型生物药研发人员的培养,致力于突破国内抗体药的转折点向全球化国际化迈进。