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尽管抗逆转录病*治疗（ART）可以有效地阻止HIV病*的复制，但这种方法必须终身维持，因为潜伏的HIV-1感染细胞持续存在，如果ART停止，人体就会重新启动活跃的病*复制。
当前消除潜伏库的实验性方法包括：先进行骨髓清除，然后移植缺乏病*感染共受体的细胞，对潜伏的前病*进行基因组编辑，或在抗逆转录病*治疗的情况下使用病*诱导剂。而各种潜伏期逆转剂（LRAs）已被用于将受感染的细胞从潜伏期踢出（kick），并通过病*诱导的细胞病理学效应诱导其死亡，但仅靠踢出可能不足以消除HIV储库。
研究人员之前曾描述过一种合成的白喉素类似物SUW，它本身就能逆转潜伏期，并诱导以前潜伏的细胞亚群死亡，这表明如果再增加一种专门的杀灭剂可以进一步减少病*库。
在这项研究中，研究人员发现，在感染了HIV-1的人源化小鼠中，给予异体人外周血自然杀伤细胞可以延迟抗逆转录病*治疗中断后的病*反弹。甚至在抗逆转录病*治疗期间，由蛋白激酶C调节剂和潜伏期逆转剂SUW和异体人外周血自然杀伤细胞组成的踢杀策略（kickandkill）消除了一部分小鼠体内的病*库。因此，利用潜伏期逆转剂与靶向细胞杀伤剂的组合可能是根除HIV病*库的一种有效方法。
在这项研究中，研究人员证明了在HIV感染的人化小鼠中，异体人外周血NK细胞的给药可以延迟ART中断后的病*反弹。重要的是，研究人员提供了一个概念证明，利用SUW作为"踢"，这些NK细胞作为"杀"的方法，延迟了ART中断后的病*反弹，减少了反弹病*克隆的多样性，甚至消除了感染HIV-1的人化小鼠脾细胞中携带生产性病*的感染细胞。
由于异体NK细胞对白血病细胞有很强的异体反应性，因此已被广泛而安全地用于患者身上。在传染病领域，有五项临床试验在评估使用异体NK细胞治疗COVID-19。到目前为止，异体NK细胞还没有被用于临床治疗HIV感染。一项临床前研究表明，采用转移来自人类胚胎干细胞（hESC）的异体NK细胞可以抑制人源化小鼠的急性HIV感染。在这里，研究人员显示了异体人外周血NK细胞对HIV储库的功效，特别是当与LRASUW结合使用时，可以起到踢杀作用。
单靠SUW治疗的小鼠最终都会反弹
目前的研究结果很重要，因为采用踢杀方法的临床试验以前没有产生有希望的结果。而最近的踢杀方法在一些临床前研究中产生了令人兴奋的结果。例如，多种LRAs结合广义中和抗体bNAbs可以有效地延缓感染的人源化小鼠ART中断后的反弹。TLR7激动剂加Ad26/MVA疫苗或bNAbPGT可延迟感染SIV或SHIV的恒河猴在ART中断后的病*反弹。重要的是，本研究展示了一种新的、有效的踢杀组合，即利用LRA和PKC调节剂SUW与异体外周血NK细胞的一次性给药。
与研究人员之前的研究一致，这里发现用SUW或SUW加NK细胞处理的小鼠，体内CD4+T细胞上的CD69表达明显增加。此外，研究人员以前发现SUW单独治疗可延缓ART中断后2-4周的病*反弹，但SUW治疗的小鼠的脾细胞在体外培养中产生复制能力的病*，这表明单靠SUW治疗的小鼠最终都会反弹。因此有必要使用一种特定的"杀伤"剂来消除这些细胞，而不是单靠病*的细胞病理学效应。
NK细胞注射时机在踢杀方法中很重要
经NK细胞处理后，反弹病*的基因条形码的多样性减少了，这表明NK细胞在病*传播到新的靶细胞之前抑制或消除了重新激活的潜伏感染的T细胞。这可以解释为什么NK细胞在ART中断后给药是有效的。相反，在抗逆转录病*疗法抑制病*复制时，单独施用NK细胞未能明显延缓病*反弹，这可能是因为NK细胞没有起到在体内增加HIV表达的靶细胞的作用。未来评估优化治疗时间安排和延长NK细胞移植的研究可能会有帮助。
总结
本研究的一个局限是由于移植的NK细胞的瞬时性和低频率，研究人员无法在体外分离NK细胞进行额外的研究。而另一个局限性是，研究人员没有使用病人来源的HIV-1分离物或R5编码的病*。然而，研究人员发现异体NK细胞在体外和体内都能有效抑制R5-tropicNFNSX。研究人员没有研究异体NK细胞反应的确切机制，这应在今后的研究中加以调查。
此外，研究人员无法从活体动物身上人道地收集大量的纵向血液，以追踪血浆中的病*条形码多样性。因此，条形码分析只在尸检时对样本进行了分析。此外，研究人员的病*负荷检测可能无法检测到小的病*突变、间歇性的病*复制或低水平的生产性感染。
最后，尽管人源化小鼠模型不能完全反映HIV感染者的免疫反应或病*潜伏期，但它们为HIV研究提供了一个重要的临床前模型。
总之，这项概念验证研究表明，与单独使用LRA或NK细胞相比，由LRASUW和同种异体人外周血NK细胞组成的踢杀策略在动物模型中能极大地针对艾滋病*库。重要的是，结合新型LRAs和NK细胞的效用为HIV治疗领域开辟了一个新模式。
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