新冠肺炎（COVID-19）在全球范围内引发一场前所未有的公共卫生危机。根据世界卫生组织统计，迄今为止，全世界已有超过万例COVID-19确诊病例，超过万人死亡。新冠大流行的趋势仍未见减缓，每日新增确诊病例超过50万人。
年12月1日，CellResearch杂志以背靠背的形式在线刊发了由中国科学院生物物理研究所王祥喜研究员、医院李兰娟院士、*事医学科学院微生物流行病研究所秦成峰研究员、江苏省疾病预防控制中心朱凤才研究员、医院李为民教授以及三优生物医药有限公司等联合研究团队合作完成的两篇论文。
题目分别为：RationalDevelopmentofaHumanAntibodyCocktailthatDeploysMultipleFunctionstoConferPan-SARS-CoVsProtection和Structure-baseddevelopmentofhumanantibodycocktailsagainstSARS-CoV-2。
这两项研究成功筛选到针对SARS-CoV-2和SARS-CoV的具有高效中和能力的抗体鸡尾酒组合，并揭示了其组合抗体潜在的协同机制。
随着新冠大流行继续在人群中传播，有可能出现具有逃避单个抗体中和能力的病*突变体。结合不同表位的两种及两种以上强效中和抗体的组合，可以确保对这些突变体的保护。
本研究在团队前期筛选到的一株对冠状病*β家族有广谱中和作用的人源化单克隆抗体H（Lv,Z.etal.,Science,）的基础上，应用合理的NAb筛选策略，发现了一种高效的新冠病*特异性的中和抗体P17，该抗体可在动物模型中发挥有效的保护作用。
P17在动物模型中的保护效力及其与H抗体组合协同中和的结构基础
功能数据表明，P17可阻碍SARS-CoV-2RBD与受体ACE2之间的相互作用并能阻断病*的膜融合过程。进一步研究发现，H以及P17的抗体组合能有效提高对SARS-CoV-2的中和能力且能有效中和SARS假病*，同时低浓度H抗体的加入即可提升P17抗体抑制膜融合的能力，而单独的H抗体不能抑制膜融合过程。此外，在已建立的基于SARS-CoV-2的小鼠模型中，P17和H的鸡尾酒组合可将单一抗体的保护效力提高3至10倍。
为进一步揭示P17抗体的中和机制以及双抗体鸡尾酒协同效应的分子基础，研究人员对SASR-CoV-2S三聚体与P17Fabs以及H和P17Fabs复合物进行了冷冻电镜结构解析。S-H-P17三元复合物结构表明，P17Fabs结合在每个RBD的顶部，重叠并覆盖SARS-CoV-2RBD与ACE2的接触区域，形成一个防御层(shield-1)；而3个HFabs结合在每个RBD的侧面，填充在RBD与其相邻的NTD之间的空间，构建了一个在shield-1下面交错排列的shield-2。
双价抗体的结合模式
这两种抗体的同时结合形成了有效的防护盾，掩盖了Spike蛋白S1的大部分区域，大大降低了SARS-CoV-2RBD与宿主细胞受体和细胞表面蛋白酶相互作用的可能性。此外，6个Fabs协同工作，可有效防止RBD转换为关闭构象，抑制S1中任何进一步的构象变化，阻碍病*的膜融合过程。
以上研究揭示了该抗体鸡尾酒协同中和SARS-CoV-2的分子基础，并为进一步开发新冠多抗体鸡尾酒治疗提供了理论依据。
研究团队还筛选了获得针对NTD的中和性抗体FC05，并将FC05与3种RBD中和性抗体H、P17、HB27进行组合，通过低温冷冻电镜成像单颗粒三维重构技术解析了SARS-CoV-2S三聚体与三种鸡尾酒抗体组合高分辨率三维结构，从结构生物学的角度对组合抗体的协同作用进行了合理解释。同时，基于两两抗体的结合模式，该研究也提出了双价抗体的设计，该种双价抗体可以进一步阻止新冠病*S蛋白在结合ACE2产生的构象变化，从而更好地阻断病*入侵。
研究最后总结了两种抗体联合做抗体鸡尾酒疗法的优势，并对当前结构解析的中和抗体表位进行了分析，筛选出表位非竞争的三种抗体乃至四种抗体同时联用做抗体鸡尾酒疗法的可能组合，为基于结构信息设计抗体鸡尾酒疗法，增强抗体协同作用提供了更多理论基础。
据悉，王祥喜研究员、李兰娟院士、秦成峰研究员、郎国竣博士为第一篇论文的共同通讯作者；王祥喜研究员、秦成峰研究员、朱凤才研究员和李为民教授为第二篇论文的共同通讯作者。本研究工作得到国家重点研发计划、中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金、北京市科技攻关项目、浙江省基础公益研究计划项目等的资助和支持。
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