（报告出品方/作者：国泰君安证券，丁丹、张祝源）
01改变新药范式格局
市场前景广阔，投资热度提升
根据医药魔方，资本对于ADC药物的热情持续升温，年内共披露了40多起融资事件（含IPO），国内虽然起步比国外晚，但近几年发展也非常迅猛，21年相关领域融资事件发生在国内的达到六成。
第三代ADC药物领先者-Enhertu
由第一三共/阿斯利康开发的Enhertu采用了曲妥珠单抗，linker则是四肽（GGFG)可切割连接子，药物部分采用了Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂。年Enhertu（DS-）全年实现销售额4.26亿美元，同比增长%，是目前销售额第三高的ADC药物。药物抗体比（DAR）达到8，比普遍认为比较合适DAR值（4-6）更高。
DS-对HER2低表达患者仍然有效
在ASCO会议上，第一三共公开了DESTINY-Breast04的研究数据，这是一项针对HER2低表达(IHC1+、IHC2+/ISH-)晚期乳腺癌的随机、开放标签III期临床，本研究共入组例HER2低表达、不可切除、和/或转移性乳腺癌且转移性状态下既往接受过1~2线化疗的患者。数据显示DS-能显著改善HER2低表达乳腺癌患者的总生存期（18.2个月和8.3个月）和无进展生存期（8.5个月和1.9个月）。
Enhertu对HER2+乳腺癌患者的治疗效果优于T-DM1
DESTINY-Breast03临床试验数据显示，在名随机分配的HER2阳性晚期二线乳腺癌患者中，使用DS-治疗的患者在12个月无进展生存率为75.8%(95%CI，69.8–80.7)，而使用T-DM1治疗的患者无进展生存率为34.1%(95%CI,27.7–40.5)。DS-的患者12个月总体生存率为94.1%(95%CI,90.3-96.4)，T-DM1治疗的患者12个月总生存率为85.9%(95%CI,80.9-89.7)。接受DS-和T-DM1治疗后各级药物相关不良事件发生率分别为98.1%和86.6%，3级和4级药物相关不良事件发生率分别为45.1%和39.8%。
Enhertu对HER2+胃癌治疗表现优异
DESTINY-Gastric01临床试验数据显示，在名HER2阳性晚期胃癌且既往至少接受两种方案（包括曲妥珠单抗）治疗失败的患者中，人接受DS治疗，62人接受化疗(55人接受伊立替康治疗，7人接受紫杉醇治疗)。接受DS-治疗的对照组有51%的患者有客观改善，而对照组只有14%有客观改善（P0.)。实验组总生存期更长(中位数12.5个月vs.8.4个月；HR0.59;95%置信区间，0.39~0.88；P=0.01）。3级或以上最常见的不良事件是中性粒细胞计数下降(实验组51%，对照组24%)、贫血(38%，23%)和白细胞计数下降(21%，11%)。
经典单抗药物的迭代—Kadcyla
罗氏Kadcyla(T-DM1)于年获得FDA批准上市，抗体部分直接采用了同样曲妥珠单抗，linker是不可切割的硫醚键连接子，药物部分采用了微管蛋白抑制剂DM1。年T-DM1（Kadcyla）获得21.78亿美元的销售额，超其他ADC药物。年中国上市，定价分别为元/mg，元/mg，以60kg成人患者为例，年治疗费用达到65万元，援助赠药后，年费用32.8万元。年销量欠佳，年，罗氏主动下调了T-DM1在中国区的销售价格，降幅在50%左右。HER2+且此前接受过赫赛汀和紫杉烷的乳腺癌患者；既往接受对转移疾病治疗，或完成辅助治疗期间或6个月内发生疾病复发的患者。
ADC药物先行者-Mylotarg
充满曲折的探索之路。全球第一个获批的ADC药物，最早于年批准上市，用于治疗复发性且不适用于化疗的CD33+急性髓性白血病（AML）老年患者。由DNA损伤剂卡奇霉素（calicheamicin）和靶向CD33的单克隆抗体偶联而成。Mylotarg具有较强的肝脏*性，且联合用药后并没有明显改善患者的生存期，辉瑞于年宣布自愿撤市。随着收集到的临床实验数据的增加，年FDA再度批准Mylotarg上市。
全球首款靶向三阴性乳腺癌ADC——Trodelvy
靶向TROP-2的单抗，可切割连接子，药物部分采用了Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂伊立替康的代谢活性产物SN-38。DAR达到7.6，与DS-接近。三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的15%-20%。预后极差，且由于三大传统靶点均不表达导致药物开发难度大，TROP2是一种细胞表面糖蛋白，在三阴性乳腺癌及多种癌症细胞中高表达，被证明与肿瘤的发生、侵袭和转移有关。年实现销售额3.8亿美元，是目前销售额第四高的ADC药物。在一项由名无法切除、转移性且既往接受了两种或两种以上的标准化疗（包括紫杉烷）三阴性乳腺癌患者参与的Ⅲ期临床试验中，中位无进展生存期分别为5.6个月(95%CI，4.3~6.3)和1.7个月(95%CI，1.5~2.6)，中位生存期分别为12.1个月(95%CI，10.7~14.0)和6.7个月(95%CI，5.8~7.7)。3级及以上主要不良事件为：中性粒细胞减少(试验组为51%，对照组为33%)、白细胞减少(10%和5%)、腹泻(10%和1%)、贫血(8%和5%)和发热性中性粒细胞减少(6%和2%)。
潜力靶点代表：ROR-1
ROR-1中文名酪氨酸激酶样孤儿素受体1，参与调节细胞增殖、存活等相关信号通路，被证明在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、B淋巴母细胞瘤(B-ALL）等血液癌和卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌等实体瘤中存在高表达。针对ROR-1目前有三款ADC研究进度较快，其中进展最快的两款目前均处于临床Ⅱ期，其原研公司分别被两家大型跨国创新药企业以15亿+美元的价格收购，从侧面验证制药巨头们对这一靶点的重视。（报告来源：未来智库）
02国内外百花齐放
Seagen:依托VC-MMAE技术平台的全球龙头
Q1实现营收2.46亿美元，同比上升28%。ADC药物Padcev，Adcetris分别实现销售净额同比44%、11%的高速增长。年全年四款上市产品预计销售净额达14.8-15.5亿美元。受益于临床反馈良好，在强劲的商业化表现推动下，产品组合的销售得以持续增长。在ADC技术方面处于全球领先地位，拥有高度专业技术团队为ADC研发助力，年研发投入超12亿美元。
ImmunoGen:开发首个靶向叶酸受体α（FRα）的ADC
靶向叶酸受体的ADCIMGN临床数据显示对于FRα高表达的铂耐药卵巢癌的ORR为32.4%,中位缓解持续时间为6.9个月。年10月20日，华东医药与ImmunoGen达成协议，获得大中华区的独家临床开发及商业化权益。
荣昌生物：国内ADC药物的先行者
维迪西妥单抗（爱地希）年6月9日正式获得NMPA批准于中国上市，成为首个获批上市的国产ADC药物。爱地希由微管蛋白抑制剂MMAE连接在自主研发靶向HER2的抗体Disitunmab的半胱氨酸上形成，连接子选用MC-Val-Cit-PAB可切割连接子，公司其他ADC产品主要沿用mc-VC-PAB-MMAE这一核心组件。年获批上市，目前获批适应症覆盖HER2+的胃癌及尿路上皮癌。年维迪西妥单抗销售额约万元。年8月荣昌生物与ADC龙头Seagen达成协议，Seagen以26亿美元的价格买下爱地希在亚洲区（不包括日本、新加坡）以外的开发权和商业权。
乐普生物：引进SynaffixADC技术平台
年乐普生物子公司上海美雅珂与Synaffix达成协议，可以使用Synaffix公司专有的GlycoConnect和HydraSpaceADC技术平台来开发ADC药物。ADC构件采用的是与荣昌生物类似的VC-MMAE，但乐普生物采用的是基于抗体糖链的连接，而非基于半胱氨酸的连接。
MRG-对于HER2低表达或高表达患者治疗均初现成效
ASCO公布的一项多中心II期研究显示对于HER2过表达的不可切除的局部晚期或转移性年尿路上皮癌患者来说ORR达到55%，而在既往经过含铂化疗和PD-(L)1治疗失败的患者亚组中，ORR进一步上升至63%。ASCO中公布的一项多中心、开放标签、单臂II期临床试验结果显示，MRG对于HER2低表达乳腺癌患者具有良好治疗效果，并且该药安全可耐受。
Ambrx：非天然氨基酸定点插入技术平台助力药物研发
拥有专有的也是全球第一个非天然氨基酸定点插入的技术平台，能够实现更加精准对蛋白质进行修饰。ARX是公司开发的靶向HER2的ADC药物，所用*性载荷为微管抑制剂AS（MMAF），年12月被FDA授予快速通道资格认定。
03CRDMO赋能
药明合联:专注于ADC领域的CDMO龙头
药明生物是一家全球性的CRDMO公司，此前公司与合全药业成立合资公司药明合联，专注于为ADC提供融合简并的一体化技术平台，有望大大缩短ADC开发所需的时间。针对现在ADC药物开发中DAR不均一的难点，药明合联推出WuXiDAR4TM技术，与传统巯基偶联方式相比大大提升了产品中DAR值为4的ADC比例，很好地改善了ADC的异质性。
Lonza:ADC研发难度为国际CDMO龙头带来新机遇
由于ADC药物开发需要同时涉及生物药（抗体）、化学技术（小分子药物及连接子），导致其开发难度比一般药物更高，也为CDMO带来布局机会。
报告节选：
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