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小赢说：
在美国《时代》杂志评选出的年50项最佳发明中，极为亮眼的是一款预防偏头痛的药物Aimovig，它是如何杀出重围，击败众多新药成为年度最佳发明之一的呢，就让小赢带你看看这个“新药”的诞生记。
偏头痛（Migraine）是一种古老的疾病，古希腊的名医希波克拉底在公元前5世纪就详细描述了偏头痛的发作。历史上很多名人都患有此病，例如梵高、拿破仑、杰斐逊、弗洛伊德、尼采、曹操等。其中曹操的故事最广为人知，生性多疑的曹操患的正是偏头痛，多种原因导致久治不愈，不仅他本人痛苦不堪，最后还让神医华佗丢了性命。
偏头痛是一种致残性的神经系统疾病，以对环境刺激高度敏感的严重头痛发作为特征。偏头痛的影响远超过其身体表现，WHO将偏头痛列为引起全球寿命缩短的第六大疾病，其显著干扰职业、教育、家务劳动、家庭和社会责任。美国和西欧的偏头痛患病率为11%至12%，女性比男性患病率更高，偏头痛尤其在25岁至55岁人一生中最旺盛的年龄阶段多发。
即使具有较高的患病率，但是对偏头痛的诊断和治疗仍是不足的。一项研究发现仅低于5%的慢性偏头痛患者得到确诊和药物治疗。此外，超过半数开始使用预防性药物处方治疗的患者在6个月内停止用药，原因通常为药效和耐受性较差。偏头痛发作不频繁的患者一般仅在需要时服用急性治疗药物控制发作。偏头痛发作频繁的患者则需要增加预防性药物治疗。在美国，仅批准了5种药物用于预防偏头痛，许多其他药物均为超适应证用药。
早在20世纪中叶，就提出了通过收缩血管治疗偏头痛的理论，随之而来的是发现了麦角胺，但是麦角胺会使血管狭窄。接下来，又发现了能够选择性收缩大脑血管的选择性5-HT1B/1D受体激动剂曲坦类药物，此类药物在20世纪90年代首次上市，至今仍是最广泛使用的首选抗偏头痛药物，可以减少大约50%至60%的偏头痛发作。但是遗憾的是，自年12月美国FDA批准最后一款曲坦类药物依立曲坦后的漫长岁月中，尚无一款具有突破性的抗偏头痛药物问世（见表1）。
表1：临床上常用的曲坦类药物
因此，急需通过发现新的靶点，来获得全新类型的抗偏头痛药物。科学的发展总是伴随着偶然发现，但是天才的科学家们总能从这些偶然发现中给我们带来惊喜。年加州大学圣地亚哥分校的神经科学家SusanAmara和MichaelRosenfeld偶然发现了降钙素基因相关肽（CGRP），这是一种37个氨基酸组成的多肽。年，瑞典隆德大学的神经学家LarsEdvinsson发现在疼痛相关的大脑通路和调节血流的大脑区域中存在丰富的CGPR。从严重偏头痛患者的颈静脉抽取血样后，研究人员发现“CGRP是唯一一种显著释放的肽”。从此，CGRP开始作为治疗偏头痛的全新靶点，进入了“神药”缔造者的视野。
至此，各大制药公司纷纷针对这一靶点设计CGRP的小分子阻断剂。由于CGRP及其受体在人体内分布广泛，因此口服小分子CGRP受体拮抗剂将这条通路完全阻断就会不可避免的产生严重的不良反应。例如，德国制药公司BoehringerIngelheim设计的名为bibnbs的小分子CGRP阻断剂，以及Merck设计的Telcagepant（NK-）和MK-，均因无法解决的*性问题而不得不宣告失败（见图1）。
图1：Telcagepant和MK-的化学结构
随后，科学家们只能转换思路将目光瞄准了通过局部注射给药的单克隆抗体药物（见图2）。然而，在这之后的一段时间中，偏头痛药物研究遇到了困境，很多大制药公司纷纷以对新型偏头痛药物市场价值的估计尚不确定，不敢贸然投入大量资金为由，搁置了这一领域的研究计划。但是，尽管存在较高风险，Teva、EliLilly、Amgen等公司在CGRP领域仍竞争激烈，结果Amgen公司脱颖而出，取得了首轮胜利。
图2：在存在和/或不存在抗-CGRPmAb的条件下CGRP活性的示意图
由AmgenNovartis公司联合开发的Aimovig（Erenumab-aooe）是年5月17日由美国FDA批准上市的全球首款靶向CGRP的预防性治疗成人偏头痛的药物（见图3）。这是由Amgen公司研发的通过阻断CGRP活性来预防偏头痛的全人源单克隆抗体。与此前首选的曲坦类药物以及其他正在开发中的CGRP小分子拮抗剂相比，Aimovig的惊喜之处有三点：每月注射一次，患者可以使用注射器自行注射；将偏头痛的发生率降低50%；副作用很少。美国FDA的官员EricBastings博士认为“Aimovig的诞生为患者提供了一种减少偏头痛频率的新途径，并且我们需要用这样的新方法来减轻患者的头痛、衰弱的症状”。
图3：Aimovig给药装置和使用方法示意图
如此惊人成绩的取得并非一蹴而就，Amgen公司的研究人员在这一领域已经进行了十几年的辛勤耕耘。经检索，小赢发现在年-年间Amgen公司在CGRP领域共有12项专利申请。从下表和下图中（见表2和图4）可以清晰地看出，Amgen公司年就提出了第一件涉及CGRP靶点生物制品的专利申请，并于年提出了与Aimovig（Erenumab-aooe）相关的核心专利申请PCT/US/，该专利申请目前已在US、EP、CN和JP获得专利权。该技术后续的专利申请主要集中在改善抗体生物学活性、改进偏头痛治疗方案、制备双特异性抗体、制备抗体组合物以及相