在年新冠疫情肆虐全球背景之下，年1月爱尔兰卫生服务执行官发布了关于在COVID-19重症住院患者管理中使用托珠单抗的临时指南。托珠单抗是一种人源化单克隆抗IL-6抗体，已获批用于治疗类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎和巨细胞动脉炎。其通过阻止IL-6与膜受体和可溶性IL-6受体结合，从而抑制IL-6介导的信号传导，减少炎症。研究表明，COVID-19患者的IL-6水平升高，据推测，托珠单抗可能是一种有效的COVID-19疗法，因为它能够抑制伴随严重COVID-19的细胞因子风暴。
本研究的目的是描述了住在重症监护室的COVID-19患者接受了托珠单抗后的治疗特征和结果；此外，研究还评估了接受托珠单抗治疗的重症COVID-19患者与未接受托珠单抗的患者在住院时间长短或死亡率方面是否存在差异。
图源：PubMed————————————————————————————————————
研究方法
这项回顾性观察性研究在爱尔医院(UHL)进行。纳入患者为成人(年龄＞18岁)，诊断为严重或危重COVID-19病*感染，入住于UHL重症监护室（ICU），并在年1月1日至年12月31日之间接受托珠单抗治疗。这些患者通过鼻咽拭子检测SARS-CoV-2病*RNA确诊。
主要结果为接受托珠单抗与未接受托珠单抗的ICU重症COVID-19患者的死亡率和住院时间。
次要结果是描述接受托珠单抗的ICU重症COVID-19患者的特征和结局。
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数据收集
人口统计数据包括年龄、性别和合并症。并计算从症状发作和确诊COVID-19感染到托珠单抗给药、从入院到入住ICU以及从入院到托珠单抗给药的时间。并收集托珠单抗给药前后患者的通气需求以及伴随治疗（包括瑞德西韦、地塞米松、抗生素和抗真菌药）。托珠单抗给药前后相关实验室数据。
继发感染的定义：医院获得性肺炎（HAP）被定义为入院后≥48h发生且入院时无肺炎。呼吸机相关性肺炎（VAP）被定义为气管插管后48h发生的HAP。在这项研究中，没有区分HAP和VAP。肺炎被定义为在影像学上出现新的肺部浸润，以及支持感染性病因的临床证据，例如新的发热，脓性痰，呼吸需求增加和白细胞计数增加；这与痰培养、气管抽吸物和血培养等微生物检查有关。
导管相关性尿路感染的依据是尿液病原体的实验室检测，并结合提示为尿路感染的临床体征和症状。
侵袭性真菌感染是基于欧洲癌症研究与治疗组织和真菌研究小组教育与研究联盟对侵袭性真菌疾病的最新共识定义——具体地说，是重症监护工作组提出的定义。在侵袭性曲霉菌病的病例中，除了特定的宿主因素外，还包括曲霉菌属的真菌学证据、血浆/血清中半乳甘露聚糖抗原指数0.5和/或支气管肺泡灌洗液中半乳甘露聚糖抗原指数0.8，以及与其他原因不明的肺部感染相一致的临床或放射学特征。
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研究结果
接受托珠单抗治疗的患者特征
在研究期间，74例COVID-19患者住进了UHL的ICU，占年UHLICU住院人数的18.2%。其中41例患者接受托珠单抗治疗。大多数为男性(63%)，中位年龄为64岁(21-77岁)。71%的患者至少有一种共病，最常见的共病是肥胖(44%)、心血管疾病(42%)和呼吸系统疾病(32%)。大多数肥胖患者(83%)至少有一种其他合并症。17%的患者报告有糖尿病，只有1例(2%)患者既往有肾脏疾病(进行血液透析)。7例患者存在免疫功能障碍，包括慢性淋巴细胞性白血病(2例)、系统性红斑狼疮(2例)、类风湿性关节炎(2例)和结节病(1例)。无患者有肝病史(表1)
表1：ICU患者特征（年1月1）接受托珠单抗治疗的患者中98%还接受了地塞米松治疗，63%接受了瑞德西韦治疗。%和34%的患者分别开被开具了经验性治疗抗生素和抗真菌药。在没有接受托珠单抗治疗的患者中，大多数患者（88%）接受了地塞米松治疗，52%接受了瑞德西韦治疗，并且全部接受了经验性抗生素治疗。这些患者的实验室检测标志物和通气需求的详细信息如下表所示（表2，表3）。
ICU患者的实验室检测标志物(年1月-12月)
表3：对新型冠状病*患者进行的辅助治疗表3：对新型冠状病*患者进行的辅助治疗
继发感染
与13例未接受托珠单抗治疗的患者相比，26例接受托珠单抗治疗的患者有明显的细菌或真菌感染[优势比(OR)2.67，95%置信区间(CI)1.-6.;P=0.](表4)
表4：ICU患者的细菌和真菌感染（年12月）
总之，在感染COVID-19病*的存活者中，与未接受托珠单抗治疗的患者相比，接受托珠单抗治疗的患者在ICU入住时间（中位时间为21天vs9天）和住院时间（45天vs34天）更长。接受托珠单抗治疗的患者的30天死亡率（29%vs36%；P=0.）和60天死亡率（37%vs42%；P=0.）没有显着降低。接受托珠单抗治疗的患者发生严重细菌和真菌感染的频率较高[OR2.67,95%置信区间(CI)1.04-6.86；P=0.]，并且频率显着高于未感染COVID-19的ICU住院患者（OR5.26，95%CI3.08-9.00；P0.）。
研究结论
这项研究有几个局限性，因为它是一项小型的单中心回顾性观察性研究。托珠单抗组患者可能患有更严重的疾病，这可能是其在ICU住院时间延长的原因；同时这也可能增加了ICU获得性（特别是医疗器械相关）感染的风险，这些感染与托珠单抗的作用无关。
总之，该研究表明，尽管大量研究未显示接受托珠单抗的COVID-19病例发生严重感染的风险增加，但重要的是，各个中心要警惕监测患者的严重细菌和真菌感染，因为接受治疗的队列患者可能因托珠单抗直接免疫抑制作用以外的原因而导致感染风险增加。
参考文献
PengJ,SheX,MeiH,ZhengH,FuM,LiangG,WangQ,LiuW.Associationbetweentocilizumabtreatmentandclinicalout