截性克隆病治疗

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TUhjnbcbe - 2023/8/7 20:04:00

01MSLN简述

间皮素基因位于染色体16p13.3,其基因全长8kb,cDNA大小为bp,含有bp的开放阅读框,17个外显子,编码个氨基酸。MSLN基因编码一个71KD的前体蛋白。该前体蛋白可被弗林(furin)蛋白酶水解为两个部分:其中一个片段为间皮素(MSLN),分子量为40kDa,通过糖基磷脂酰肌醇锚定在细胞膜表面;另一个片段为巨核细胞集落刺激因子(MPF),分子量为31kDa,可被释放入血或进一步稀释。

图:MSLN的成熟过程

MSLN在恶性间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌和肺腺癌等多种人类癌症中呈现高表达。在健康组织中,MSLN仅表达于间皮细胞,而在重要器官中没有表达。但由于间皮素基因敲除小鼠未发现表型异常,所以间皮素的生理学功能目前尚不清楚。但有研究表明异常的MSLN表达通过促进癌细胞增殖,局部浸润和转移以及赋予对细胞*剂诱导凋亡的抗性,实现肿瘤的恶性转化和侵袭性。具体可能通过其GPI域直接激活细胞内途径或其受体CA/MUC16相互作用双向起作用,组成性激活NF-κB,PI3K和MAPK的细胞内途径,从而促进细胞增殖和对凋亡的抵抗。

图:MSLN的生理学功能

MSLN这种在肿瘤细胞高表达、在健康细胞低表达的特点使得其成为了一个理想的肿瘤免疫治疗靶点。目前尚无靶向MSLN的药物获批上市,但一批全球制药巨头相继开展了MSLN药物的研发,药物包括单抗、ADC、CAR-T、CAR-NK等。

02MSLN单抗

抗体类药物主要通过抗体中和、抗体依赖细胞介导的细胞*性(ADCC)、抗体依赖细胞介导的吞噬作用(ADCP)介导细胞凋亡或抑制细胞增殖,靶向杀伤肿瘤细胞。

Amatuximab是拜耳公司研发的靶向MSLN的人鼠嵌合IgG1κ型单克隆抗体药物,目前处于临床Ⅱ期。临床前试验表明Amatuximab可以抑制表达MSLN的肿瘤细胞与CA阳性的细胞相结合,并且对MSLN阳性的细胞有ADCC作用,对肿瘤细胞的增殖和迁移均有抑制作用。

年,Amatuximab的Ⅱ期临床研究入组89例未经化疗治疗的腹膜间皮瘤患者,结果显示Amatuximab联用培美曲塞/顺铂实现了40%的ORR(均为PR),SD达51%,但PFS未出现显著提升。在另一项试验中,Amatuximab联用吉西他滨治疗无法切除的胰腺癌患者,尽管试验组的OS、PFS和ORR均展现出较对照组的优势,但无显著性差异。

有观点认为,仅依靠ADCC和阻断MSLN与CA的结合无法较好的抑制肿瘤生长。因此,在后续的研究中,科学家将目光投向了*性更强的ADC药物。

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MSLNADC

(1)拜耳公司的Anetumabravtansine(Bay94-)是一款MSLNADC药物,由全人源抗MSLN抗体MF-T通过氨基偶联与微管抑制剂美登素DM4组成,Anetumabravtansine的DAR为3.2,具有旁杀伤效果(BystanderEffect)。在临床前试验中,科学家发现anetumab对人Mesothelin蛋白具有特定的亲和力,结合后发生内化。BAY94-的这种亲和性质不会因CA而改变,在杀死表达Mesothelin的肿瘤细胞方面具有高度选择性,不会影响Mesothelin阴性细胞。

当BAY94-被肿瘤细胞结合和内化后,BAY94-会降解链球菌释放出杀伤潜力的*性物质,不仅抑制肿瘤生长,还可以促使肿瘤衰减。Bay94-目前处于临床Ⅱ期,在一项探索性Ⅰ期试验中,38名患者接受了BAY94-的治疗,试验结果显示,Bay94-二线治疗晚期实体瘤实现了18%的PR(6/38)、47%的SD(18/38)。在MTD组,所有的TRAE均是不危及生命且可逆的。

(2)DMOTA由基因泰克(罗氏)研发,是由人源化IgG1抗间皮素单克隆抗体与抗微管蛋白药物MMAE通过二肽连接而成的抗体偶联药物,DAR=3.5。DMOTA通过网格蛋白介导的内吞作用进入溶酶体并释放MMAE,阻滞细胞周期的G2/M期,诱导细胞凋亡。在一项Ⅰ期临床研究中,DMOTA治疗71名患者(40名胰腺癌和31名卵巢癌),结果显示在胰腺癌患者中,DMOTA的DCR达55%,在卵巢癌中,DMOTA实现了38%的客观缓解率。DMOTA目前处于临床Ⅱ期。

04

嵌合抗原受体

CAR-T细胞是经基因改造的T细胞,配备有嵌合抗原受体(CAR),它能使T细胞识别并消灭表达相应抗原的细胞。目前,间皮素CAR-T细胞治疗在间皮瘤、卵巢癌、肺癌小鼠移植模型中取得了令人鼓舞的结果。11月12日,Cellectis公司在SITC公布了异体MSLNCAR-T产品UCARTMESO的临床前数据,UCARTMESO在体外和体内对MSLN表达细胞系具有强大的活性,在胰腺癌和胸膜间皮瘤小鼠模型中具有体内活性。

图:UCARTMESO结构

数据来源:Cellectis

国内传奇生物亦布局了MSLNCAR-T,LCAR-M23是一款MSLNCAR-T产品,治疗复发/难治上皮性卵巢癌的Ⅰ期临床试验正在患者招募,试验的主要目的是评价LCAR-M23的安全性、耐受性和药代动力学特点。凯地生物和科济生物亦布局了MSLNCAR-T,凯地生物的KD-目前处于临床Ⅰ期,科济生物的KJ-C目前处于临床前阶段。

图:LCAR-M23

数据来源:传奇生物

由国健呈诺研发的“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素嵌合抗原受体NK细胞注射液”(MSLNCAR-NK)于2年11月获批临床试验,是国内首例“现货型”异体来源的CAR-NK产品。与CAR-T相比,CAR-NK可进行异体回输,不会出现移植物抗宿主病(GvHD),且不会产生包括细胞因子风暴在内的严重不良反应,安全性较好。

05

放射性核素偶联药物

放射性核素偶联药物(RadionuclideDrugConjugates,RDC)主要是由介导靶向定位作用的抗体、连接臂、螯合物和放射性同位素构成。与ADC药物不同之处在于RDC不使用小分子,而是放射性核素。实际上,RDC是运用抗体的靶向作用以实现精确放疗的目的,对肿瘤进行高剂量的杀伤,同时降低对正常组织的辐射。

BAY是一款由拜耳公司研发的靶向钍偶联物,由靶向MSLN的全人IgG1单抗Anetumab、能发射高能α粒子的钍-及螯合剂组成。钍-发射的高能α例子能诱导细胞发生不可修复的DNA双链断裂,并引起细胞周期阻滞在G2/M期,进而诱导MSLN高表达的细胞凋亡。BAY目前处于临床Ⅰ期。

图:BAY结构图

数据来源:拜耳

SUMMARY小结

MSLN这种在肿瘤细胞高表达、在健康细胞低表达的特点使得其成为了一个理想的肿瘤免疫治疗靶点。目前尚无靶向MSLN的药物获批上市,多款MSLNADC品种临床进展居前,目前处于临床Ⅱ期。对于MSLN单抗而言,仅依靠ADCC作用对于肿瘤的抑制作用有限。拜耳和罗氏均布局了MSLNADC,药物兼具较好的疗效和安全性。除了ADC药物,拜耳还布局了MSLNRDC,凸显了拜耳对MSLN靶点的信心。聚焦国内,传奇生物、凯地生物、科济生物下注MSLNCAR-T赛道。国健呈诺深耕于MSLNCAR-NK,相关产品已于11月获批IND,为国内首例“现货型”异体来源的CAR-NK产品。衷心希望上述药品临床进展顺利,为MSLN阳性肿瘤的治疗带来新的希望。

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