撰文
敏啊min
多发性硬化症（multiplesclerosis，MS）是一种使人中枢神经系统衰弱的慢性神经炎症疾病，影响超过全球万人。多发性硬化症是免疫系统攻击髓鞘并引发神经元损伤的结果，在整个中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)形成典型的血管周围病变并诱发神经炎症。尽管MS发病机制涉及多个免疫细胞亚群，受维甲酸受体相关孤儿受体(ROR)t驱动的IL17+CD4+辅助性T淋巴细胞(TH17)迁移穿过血脑屏障(Blood-BrainBarrier,BBB)被广泛认为是神经炎症的重要驱动因素。除了增加MS患者的外周血、脑脊液和CNS病变外，TH17淋巴细胞还表现出高致脑炎特征，包括穿越和破坏血脑屏障的能力的增强，以及与加重的病理学和临床结局的关联。所以，有效控制TH17淋巴细胞转运穿越血脑屏障成为治疗多发性硬化症的重要手段。
近期，加医院中心研究中心神经免疫学研究实验室AlexandrePrat课题组在ScienceTranslationalMedicine发表题为DICAMpromotesTH17lymphocytetraffickingacrosstheblood-brainbarrierduringautoimmuneneuroinflammation文章。这项研究成果表明，含双免疫球蛋白结构域的细胞粘附分子(Dualimmunoglobulindomaincontainingcelladhesionmolecule，DICAM)在TH17细胞上表达并在自身免疫性神经炎症期间促进TH17细胞穿越血脑屏障。从而，DICAM可作为阻止疾病诱导白细胞迁移到CNS的候选治疗靶点，用单克隆抗体阻断DICAM可能是一种有前途的治疗方法。
作者通过对体外极化为TH17表型的人类T细胞的蛋白质组学分析鉴定了DICAM，观察到与TH1或TH2细胞相比，DICAM优先在TH17细胞上表达。通过流式和相关实验发现在来自MS患者的外周血样本中，DICAM+TH17细胞在患有复发缓解型多发性硬化和原发进展型多发性硬化的患者中更为丰富，这表明其与MS疾病活动性相关。并且在MS脑损伤中，DICAM和整合素V3在脑血管系统中均上调，与血脑屏障上皮细胞标志物(VE-cadherin,CD31)共定位。进一步作者构建了一种靶向DICAM的单克隆抗体并显示它在体外BBB系统中优先阻断TH17与血脑屏障上皮细胞之间的细胞粘附和跨内皮细胞外渗的动态流动。在具有复发缓解或进行性MS特征的四种自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型中，作者验证了这种单克隆抗体的临床效益，该抗体有效缓解了四种小鼠模型的神经功能障碍。
同期美国约翰霍普金斯大学神经病学系SachinP.Gadani和MichaelD.Kornberg发表评论文章DICAM,amolecularpassportforTH17cellentryintothebrain。该文首先总结目前对于淋巴细胞转运、TH17细胞和神经疾病三者的关系研究，其相互关系为神经疾病治疗带来新的视角。并对AlexandrePrat团队发表在Sci.Transl.Med.文章高度赞扬并针对该工作并做出评论：该研究结果源于先前鉴定的另一种促进TH17细胞迁移到CNS中的粘附分子，即黑色素瘤细胞粘附分子(MCAM)，并指向不同的治疗靶点。不同的免疫细胞亚群不受组织特异性的“引导分子”驱动，而是可能携带独特的“分子通行证（passport）”从而被允许进入不同的组织，包括大脑。总的来说，辅助性T细胞亚型特异性运输分子的鉴定预示着新一代免疫疗法的可能性，该疗法选择性地阻止致病性免疫细胞亚群进入组织。这种靶向治疗可能提高疗效的同时限制免疫抑制的风险，AlexandrePrat团队等向这个目标迈进了一大步。未来仍需更多的工作确定DICAM阻断对CNS免疫监视的影响，评估其在MS和其他神经炎症疾病中的疗效，并确定与DICAM的其他生理功能相关的脱靶效应。
图示：选择性靶向DICAM阻止TH17细胞渗透进入大脑
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