随着电影《我不是药神》的热映，原本不被人熟知的药物格列卫（剧中化名格列宁）进入了大家的视线，它的研发过程，以及与它相伴而生的廉价仿制药，也引起了热烈而广泛的讨论。
出品：科普中国
制作：外密子
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随着电影《我不是药神》的热映，原本不被人熟知的药物格列卫（剧中化名格列宁）进入了大家的视线，它的研发过程，以及与它相伴而生的廉价仿制药，也引起了热烈而广泛的讨论。笔者无意赘述这些已为大家所熟知的信息，在这里想跟大家聊聊的，是那些聚光灯以外的靶向抗肿瘤药物。
小分子靶向药：直接抑制异常蛋白
格列卫这种神药学名叫伊马替尼，是一种治疗由费城染色体突变导致的慢性骨髓性白血病的特效药。在这种白血病患者的骨髓细胞中，第9条染色体的尾部和第22号染色体的尾部错误地出现了易位，从而使两个本来不应该发生关系的蛋白连到了一起，形成了一种带有酪氨酸激酶活性的融合蛋白。而这种异常的融合蛋白，又恰巧导致了激酶的活性位点无法在非激活状态下正常关闭，这使它拥有比一般的酪氨酸激酶活跃得多的催化性质，最终诱发了异常细胞的大规模增殖。
而伊马替尼正是一种特异性很高，亲和力也很高的酪氨酸激酶抑制剂。说它是靶向抗癌药，是因为它只能与这种活性位点常开的异常激酶蛋白相结合，而基本不会干扰拥有正常开闭功能的酪氨酸激酶。正是因为这种靶向性质，它才能在不剧烈损伤正常生理功能的情况下，杀伤那些异常增殖的肿瘤细胞。
伊马替尼中部小分子与异常酪氨酸激酶伊马替尼的身后其实拥有一个庞大的小分子靶向药家族。这个家族中的小分子靶向药拥有一些共同的特点，比如分子量普遍在以下，一般可以通过口服吸收，作用方式普遍为特异性很强的竞争性或半竞争性抑制等等。这类小分子药物最大的优势，就是它们的分子量很小，这就让它们很容易跨过细胞膜渗透进细胞的深处，从而抑制细胞内部的异常蛋白。
由于它们普遍都是蛋白抑制剂，作用的方式一般为特异性抑制突变蛋白，或过度表达的蛋白中的酶活性位点为主。其英文学名的结尾一般都是尼（ib，代表抑制剂）或者替尼（tinib，代表酪氨酸激酶抑制剂）。
虽然它们的名字看起来柔柔的，但这类小分子靶向药物的战斗力，绝对不可小觑。它们均是被科学家精心筛选出来的，对肿瘤相关蛋白亲和力很强、特异性也很强的有机小分子（高特异性=很少杀伤无辜）。它们的出现使非小细胞肺癌、转移性乳腺癌等原本对化疗不敏感、被定义为不治之症的肿瘤，有了被控制的机会。
但事情的发展，总是没有那么简单。小分子靶向药在临床上应用后不久，就有许多医生和科研人员发现，有一部分服用这类药物的病人，在病情稳定一段时间后又开始恶化了。后续的研究表明，这是因为他们体内的致病细胞发生了耐药改变。通俗一点地说，就是肿瘤细胞中的一部分扛住了猛烈的药物打击，继续存活，增殖了起来。由于耐药改变的分子机理过于复杂，想将其研究透彻十分不易，至今生物医学界仍在为将其彻底攻克而努力奋斗。
小分子靶向药和单克隆抗体靶点的区别单克隆抗体：封闭肿瘤细胞活性位点
在因电影而饱受