相较于抗肿瘤新药开发，从研发数量上，全球慢性乙肝在研新药研发数量其实并不多。此前，已经介绍过HBV核心蛋白抑制剂、RNA干扰剂、反义寡核苷酸（ASO），我们再介绍一下，全球慢性乙肝新药研发人员开发的免疫疗法——检查点抑制剂和相关作用机理。
乙肝检查点抑制剂，介绍作用机理，本质上都属于人工蛋白质
在这个方向，主要可以分为PD-1/PD-L1抑制剂和细胞*性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)阻断抑制剂。PD-1/PD-L1抑制剂，它能够防止在T细胞和B细胞表面表达的抑制性受体（PD-L1）与其配体（PD-L1与PD-L2）相互作用，这些受体能够在包含肝细胞在内的多种细胞上被找到。
一、PD-1/PD-L1抑制剂作用机理
PD-1或PD-L1和抑制剂的结合，能够阻断CD8+T细胞的抑制，这一步骤也决定了细胞增殖、细胞因子分泌以及细胞*性功能改善。在抑制性受体当中，以往已经公开的体外研究证明，PD-1可以确定在这一步骤中起着主要抑制作用。研究人员还发现，多数响应细胞是来自于外周血的效应记忆HBV特异性CD8+T细胞，而肝内HBV特异性T细胞通常更快耗竭，这对于恢复它们，与其他抑制性受体的阻断相关联可能有益。
研究人员曾经使用抗PD-L1单克隆抗体、核苷类似物以及治疗性DNA疫苗的组合，在慢性乙肝病*感染土拨鼠模型中做了动物实验，实验表明组合方案可导致乙肝病*复制抑制和血清学转换。
在乙肝e抗原阳性受试者中，研究人员也曾经使用过抗PD-L1单抗（MEDI），结果表明药物治疗增强了HBV特异性T细胞反应，在其Ib期试验中，发现了PD-L1激动剂纳武单抗具有良好安全性和耐受性，并在24周时使乙肝表面抗原（HBsAg）下降了0.5log10，14名受试者中有1名出现了乙肝表面抗原持续消除和血清转换，且这一现象或接种治疗性疫苗(GS-)无关。
研究人员基于体外与体内研究结果，似乎有理由相信有部分受试者可以从这种方法中受益，这还取决于受试者的T细胞耗竭程度和其他靶受体（比如其他抑制性受体）的特征，在细胞膜上表达。对检查点抑制剂的抵抗，这可能是由于遗传和表观遗传修饰造成的，它们可以抵抗PD-1阻断效应。
即便是检查点抑制剂在较低剂量下使用被证明是安全的，但研究人员观察到，属于同一类别两种分子的结合或检查点阻滞剂与其他类别药物相结合，也可以增强T细胞恢复，但这种方法从另一个角度主要考虑的是安全性问题，尤其是在广义免疫激活方向。
二、CTLA-4抑制剂或阻断剂作用机理
检查点抑制剂的另一个药物开发方向是细胞*性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)阻断剂，其中CTLA4就是该方向抑制性受体。在其以往公布的进展中，在体外研究中，CTLA4受体的阻断决定了HBV特异性CD8+T细胞恢复，并具有增强功能和增殖能力，抑制了T-reg活性，从而增强了小鼠模型中的CD4+Th。
全球已有一款在研的CTLA-4阻滞剂伊匹单抗(ipilimumab)，已经应用于黑色素瘤受试者中，这些受试者中同时还受到HCV或HBV慢性感染。这组研究共有9名受试者，其中该阻滞剂可导致有2名受试者的病*载量下降。
三、此类抑制剂和以往抗肿瘤药物机理不同
小番健康结语：检查点抑制剂是当前免疫疗法应用于抗肿瘤方向的重要组成部分。免疫检查点抑制剂主要分为两类，PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂或阻滞剂。检查点抑制剂的抗肿瘤机制和以往抗肿瘤药物不同，检查点抑制剂主要对肿瘤细胞逃逸机体免疫攻击的几个步骤进行阻断，让机体免疫细胞大量增殖活化，以快速准确寻找到肿瘤细胞并将其消灭。
这类抑制剂，从本质上是人工合成蛋白质，这种蛋白质进入机体之后，就会快速地和已经存在于机体的另一种蛋白质相结合，这种机制可以赋予免疫细胞具有识别或杀灭肿瘤细胞的作用。PD-1与PD-L1抑制剂，其实是两种药物，但它们的抗肿瘤作用机制相近，肿瘤细胞在逃逸免疫攻击时，主要是通过令活化T细胞无法识别这些肿瘤细胞，而研发人员设计的这些PD-1或PD-L1抑制剂就能够解决上述问题。
作用机制方向，PD-1或PD-L1抑制剂和以往抗肿瘤药物是不同的。因为PD-1或PD-L1抑制剂并不是负责直接杀伤肿瘤细胞，而是通过调节机体免疫功能，让肿瘤细胞脱去逃避免疫攻击的“外衣”，让免疫细胞能够快速识别它们。从药品研发安全性方向去考虑，也正因为不是直接杀灭肿瘤细胞，因而PD-1/PD-L1抑制剂的*性相较于以往抗肿瘤药物也低了许多。
检查点抑制剂的另一个开发方向是CTLA-4抑制剂。CTLA-4也是一种蛋白质，以往研究人员发现，这种蛋白质的存在会使杀伤肿瘤细胞的数量大幅下降，所以只要寻找到抑制这种蛋白质的药物，从原理上就可以让杀伤肿瘤细胞的免疫细胞增加。让CTLA-4抑制剂可以和CTLA-4蛋白质相结合，导致其减少，这么一来杀伤肿瘤细胞的成熟T淋巴细胞也会大幅增加。
所以，从作用机理上，无论是PD-1/PD-L1抑制剂还是CTLA-4抑制剂，它们都是抑制相关蛋白质，因为这些蛋白质会让肿瘤细胞穿上“外衣”而逃过了免疫细胞杀伤，开发此类抑制剂能够与这些蛋白质相结合，让肿瘤细胞现出原形。所以，过往已经有一些此类抑制剂正被应用于慢性乙肝新药组合研究当中。