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酶美
过敏性疾病包括特应性皮炎、哮喘和鼻炎的发病率在过去的一个世纪中急剧上升，这种发病率的上升主要是由于某些遗传和环境因素的影响。鼻窦炎伴鼻息肉(chronicrhinosinusitiswithnasalpolyps,CRSwNP)是一种较为严重的鼻炎,病人通常伴随有哮喘并且对外用和口服皮质类固醇或手术的治疗效果并不明显，因此患者通常饱受长期的上下呼吸道疾病及由于治疗带来的副作用的困扰。CD4+T细胞是过敏性疾病和CRSwNP发病机制的核心。CD4+T细胞通过其T细胞受体(TCR)被主要组织相容性复合体II(MHC-II)分子递呈的同源肽所激活‘’。CD4+T细胞通过TCR被激活后，细胞进行克隆扩增并分化为具有特殊功能的辅助细胞性T细胞(TH)。TH1细胞分泌干扰素-γ(IFN-γ)，在病*免疫中起重要作用。TH2细胞分泌白介素-4(IL-4)、IL-5和IL-13以增强对蠕虫等大型细胞外病原体的免疫力，TH17细胞分泌IL-17在应对真菌的感染中起重要作用。尽管辅助细胞性T细胞在CRSwNP发病中起着重要作用，目前关于CRSwNP中辅助细胞性T细胞各亚群及其功能尚无明确的报道，因此对其各个亚群尤其是TH2亚群的深入研究必将为了解CRSwNP的发病机制及治疗提供重要参考。
图源：百度年8月13日，瑞典卡罗林斯卡医学院JonathanCoquet课题组在ScienceImmunology在线发表了题为Single-cellanalysispinpointsdistinctpopulationsofcytotoxicCD4+TcellsandanIL-10+CD+TH2cellpopulationinnasalpolyps的文章（马俊杰和ChristopherA.Tibbitt博士为该论文共同第一作者）。该研究首次在单细胞水平上从鼻息肉中鉴定出调节性T细胞(Treg)、TH2细胞、2型固有淋巴细胞(ILC2)和三类细胞*性CD4+T细胞(CD4CTL),同时该研究还发现在TH2细胞中存在一类具有与1型调节性T细胞(Tr1)相似免疫抑制表型的CD+CRTH2-亚群。
该研究首先通过单细胞测序技术从病人的鼻息肉中鉴定出了CD4+CTL,Treg，滤泡辅助性T细胞(TFH)，ILC2和TH2等细胞亚群。为了进一步探究特定过敏原对鼻息肉形成的作用，作者利用单细胞免疫组库V(D)J技术发现在单细胞克隆水平上病人样品具有高度特异性，且同一样品不同细胞亚群间具有高度保守性，不同亚群间的克隆相关性非常小。在TFH、TH2和Treg细胞中观察到较为显著的克隆扩增，而其中最大的克隆扩增则出现在CD4+CTL中。
CD4+CTL是近年来发现的比较有趣的新的细胞亚群，然而目前关于其在过敏性疾病中的作用还鲜有报道。在本研究中，作者从鼻息肉中鉴定出三类CD4+CTL亚群，三类亚群全部表达特异性基因如:PRF1,CCL4,CCL5和GZMA，但GZMB,GZMK,GZMH,TBX21和EOMES等表达则具有亚群特异性。对CD8+细胞*性T细胞和NK细胞中上调基因的基因集富集分析(GSEA)也证实了这三个亚群中的细胞富集了与细胞*性效应功能相关的基因。流式分析证实了病人样品中CD4+CTL的存在，但在病人组织和血液中表达GzmA+的CD4+CTL并不存在显著差异性。体外刺激实验发现细胞表达脱粒标记物CDa及GzmA和Eomes等细胞*性功能有关因子。
除了CD4+CTL，作者还发现在病人组织中Foxp3+Treg细胞亚群高度表达GATA3，并且这一表达几乎只存在于组织中，血液中表达GATA3的Foxp3+Treg的比例很低。研究证实GATA3具有促进Treg细胞的聚集，增强Foxp3的表达的功能，而其在鼻息肉形成中的作用还有待进一步研究。
TH2细胞被认为是鼻息肉形成的关键。本研究显示在组织中TH2细胞富含脂质代谢相关基因,并且高水平表达PMCH、TCN1和HPGDSmRNA。此外，该研究还发现TH2细胞高度表达CDR，CD-CDR信号通路近年来被证实具有免疫调节功能而其在过敏性疾病中的作用机制尚不明确。虽然单细胞测序显示ILC2中2型细胞因子mRNA的表达量较低，但这些细胞在体外刺激条件下很容易被激活并分泌2型细胞因子如:IL-4,IL-5,和IL-13，并且在比例上与TH2不存在显著差异。
本研究的一大亮点是发现了一类新的CD+Th2亚群。通常在人体中区分TH2细胞和ILC2的经典标记物是前列腺素D2受体CRTH2，而本研究发现在病人样品中只有一部分TH2细胞表达PTGDR2，而其余的TH2细胞则表达TCN1。通过PTGDR2和TCN1可以完美地将TH2细胞分为两个亚群，并且TH2TCN1细胞富含典型的与免疫功能障碍或抑制相关的基因，包括LAG3、IL10、CD、CTLA4、BTLA和HAVCR2等，并且该类群细胞主要分布于病人组织而不是血液中。此外，进一步研究发现TH2PTGDR2和TH2TCN1细胞来自不同的克隆，表明这些细胞的转录状态不是短暂的，而是随着时间的推移逐渐形成的。CDmRNA在TH2_TCN1亚群细胞中优先表达，而在其他TH细胞中表达水平则不高，因此CD是TH2_TCN1亚群细胞的很好标记物。体外实验发现CD+TH2细胞分泌IL-4和IL-5的能力与CRTH2+TH2或CRTH2-CD-TH2细胞并无显著差异，但其分泌免疫抑制因子IL-10的能力要显著高于其他两类细胞。CD+TH2的这一特性类似Tr1,而后者是近年来发现的具有IL-10分泌功能的CD4+T细胞，但在该类细胞并不表达Treg的典型标记物Foxp3。CD的表达是否会影响TH细胞的分化，如何影响，其机制有待进一步研究。此外，CD在哮喘及特应性皮炎等其他过敏性疾病中的作用也是非常有趣的研究方向。
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