昨日（9月10日），生命科学领域素有“诺奖风向标”之称的拉斯克奖（LaskerAwards）公布，共设立三个奖项：基础医学研究奖、临床医学研究奖以及拉斯克-布伦伯格公共服务奖。
其中，临床医学研究奖颁给了为“发现赫赛汀”做出重要贡献的三位科学家：美国基因泰克公司的前科学家H.MichaelShepard、加州大学洛杉矶分校的DennisJ.Slamon、德国马克斯普朗克生物化学研究所的AxelUllrich。
赫赛汀是一种人源化的单克隆抗体，能够阻断致癌蛋白，主要用来治疗HER2阳性的乳腺癌患者。赫赛汀自年被美国FDA批准上市以来，目前已治疗了全球万名乳腺癌患者。赫赛汀的发现是癌症治疗史上的重要里程碑，本文讲述了这一乳腺癌靶向药的研发历程。
撰文
郭晓强（石家庄职业技术学院）
隋爱霞（医院）
乳腺癌是威胁中青年女性健康的主要杀手之一，随着社会步伐的加快和生活压力的增加，乳腺癌发病率也在逐渐增加，形势变得异常严峻。针对这种状况，一方面应积极加强预防，另一方面在于提升癌症治疗效果。靶向药物赫赛汀（Herceptin）的研发成功为众多乳腺癌女性带来巨大福音，也是癌症治疗史上一个重大奇迹。
生长因子及其受体的发现
早在20世纪40年代，意大利女科学家丽塔·莱维·蒙塔尔奇尼（RitaLevi-Montalcini）就以鸡胚胎为材料发现了神经生长因子（nervegrowthfactor,NGF），50年代她招募美国生物化学家斯坦利·科恩（StanleyCohen）来纯化这一因子。当时发现肿瘤也可产生神经生长因子（为将来肿瘤研究埋下伏笔，尽管当时尚未意识到这种关联），而科恩在从肿瘤组织纯化过程中意外发现蛇毒含有更多神经生长因子。科恩推测蛇毒可能来自类似唾液腺一类的腺体，因此他随机测试了一只雄性小鼠唾液腺提取物，结果发现它与蛇毒一样也具有诱导神经生长的功能，从而找到一种更为便利的神经生长因子制备方法（小鼠取材比蛇毒容易的多）。
意大利女科学家丽塔·莱维·蒙塔尔奇尼
尽管体外细胞实验表明神经生长因子具有重要的生理功能，但科恩决定进一步研究这一因子对动物神经发育的影响。为此，科恩每天为新生小鼠注射含有神经生长因子的雄鼠唾液腺提取物，一段时间后发现这种处理可有效促进小鼠神经系统发育，进一步证实了体外实验。与此同时，科恩却意外发现幼鼠睁眼时间明显提前，难道神经生长因子在体内还有其他生理功能？为证实这一推测，科恩利用抗体阻断神经生长因子活性的唾液腺提取物重复小鼠实验，结果神经发育促进效应消失，但幼鼠睁眼时间提前现象依然如故，意味着粗提液中存在一种未知的活性物质。
科恩随后独立开展工作，重点在于鉴定这一新的物质，并最终将其纯化，由于这一物质主要促进表皮细胞生长，故命名为表皮生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF）。科恩还发现小鼠EGF可促进人成纤维细胞生长，据此推测人身上也应存在类似因子。年，科恩从人的尿液发现人EGF，并发现其结构与小鼠EGF非常类似。
表皮生长因子及其受体
EGF是一种可以分泌到细胞外，并具有类似激素功能的小分子量蛋白质。科恩开始考虑它发挥生物功能的机理。当时已知许多激素如胰高血糖素等并不直接进入细胞，而是和细胞膜上一类被称为受体的分子（特异性感“受”激素的物质）结合，然后受体通过细胞内部结构变化而激活一系列分子事件，最终细胞做出应答。科恩认为，细胞膜上也应该存在感“受”生长因子的受体。年，科恩小组证明成纤维细胞表面存在表皮生长因子受体；年后，科恩团队又进一步确定表皮生长因子受体特征，从而勾画出生长因子的作用机制。
美国生物化学家斯坦利·科恩
年，科恩和蒙塔尔奇尼由于“生长因子的发现”而分享诺贝尔生理学或医学奖。生长因子的发现开辟了一个全新的研究领域，使人们对多种疾病——包括发育异常、癌症发生、伤口愈合及退行性疾病等——的机制有了全新理解，也为治疗这些疾病带来了新的机遇，而赫赛汀就是典范之一。
人生长因子受体的发现
20世纪70年代末，随着癌症研究的深入和分子生物学技术的成熟，生命科学领域掀起了一场癌基因研究的热潮。几乎所有的癌症研究小组都在寻找新的癌基因，他们的基本思路在于：将外援DNA导入细胞内，观察哪一部分序列可以将正常细胞转化为癌细胞，具有这种转化能力的DNA片段被称为癌基因。
年，科学家利用化学诱导的方法成功制备大鼠神经母细胞瘤（neuroblastomas）；年，研究人员发现神经母细胞瘤的DNA可将正常细胞转化为癌细胞；进而到年，美国科学家罗伯特·温伯格（RobertWeinberg）最终分离出这一诱导细胞癌变的基因，将其命名为neu。但此时人们对这种基因致癌的原因一无所知。
美国科学家罗伯特·温伯格
年，美国科学家迈克尔·毕绍普（MichaelBishop）和同事从一种禽类致癌病毒AEV（avianerythroblastosisvirus）中鉴定出两种癌基因，分别命名为v-erbA和v-erbB，其中v-erbB功能最为关键。温伯格团队对neu基因序列的分析表明，neu与v-erbB高度同源，然而在定位人类染色体时却出现差异，neu基因对应的人基因位于17号染色体，这一结果意味着neu与v-erbB不同，因此将人17号染色体上这一基因命名为ERBB2。
年，美国基因泰克公司阿克塞尔·乌尔里克（AxelUllrich）领导的研究小组完成了人表皮生长因子受体（EGFreceptor,EGFR）基因的测序。序列比对发现，EGFR与v-erbB具有极高同源性，说明人的EGFR与癌症发生可能存在密切关联。乌尔里克决定进一步寻找肿瘤细胞中EGFR的突变情况，却意外发现一种EGFR相关基因HER2（humanEGFR-relatedgene2）。当序列比对时，发现HER2、neu和ERBB2为同一基因，由于三家实验室最初的研究方向存在一定差异（大鼠诱导肿瘤、禽致癌病毒和表皮生长因子受体鉴定），但结果却锁定同一基因，这一著名基因也顺其自然地拥有了三个名称，即HER2/neu/ERBB2，其中HER2应用最为广泛。
阿克塞尔·乌尔里克，现任职于德国马克普朗克研究所。年拉斯克奖临床医学研究奖得主。
人类共存在4种生长因子受体，分别命名为HER1（其他名称有EGFR和ERBB1）、HER2、HER3（其他名称有ERBB3）和HER4（其他名称有ERBB2）。这4种受体的功能异常均与癌症发生有关，其中HER1和HER2最为常见，这里重点介绍HER2的临床应用。
HER2与乳腺癌
年，乌尔里希与加州大学洛杉矶分校癌症研究中心的肿瘤学家丹尼斯·斯朗曼（DennisSlamon）在机场偶然相遇，共同的研究兴趣使他们决定开展合作，以确定HER2与人类癌症的关联，因为早期研究是在细胞系或动物模型中获得，是否适用人类尚不得而知。
丹尼斯·斯朗曼，美国肿瘤学家，任职于加州大学洛杉矶分校。年拉斯克奖临床医学研究奖得主。
斯朗曼对近名乳腺癌患者开展了研究，结果发现近1/3乳腺癌患者存在HER2基因异常。和以前发现的基因点突变或染色体异位不同的是，这些乳腺癌患者HER2基因出现扩增现象，即这个基因较正常细胞数量增多。正常情况下一般为2个HER2基因，但癌细胞内却出现2个以上的基因，有时达十余个。这一异常的后果是，细胞内HER2基因表达量较正常水平显著增加，因此癌细胞对相同浓度的表皮生长因子的敏感性急剧增加，从而细胞出现增殖能力强、生长速度快、生存时间长等癌细胞特征。
临床资料还显示HER2基因的过表达与乳腺癌不良预后呈正相关，即HER2表达量越多，患者传统方法（放化疗等）治疗后复发率越高，生存期越短。后续研究还表明，HER2过表达不仅是原发乳腺癌的必要因素，而且还是肺转移的驱动因素。这意味HER2还是乳腺癌恶性程度的一个重要指标，因此可考虑作为临床治疗的药物靶点。丹尼斯发现，除乳腺癌外，卵巢癌细胞也存在大约15%的HER2过表达。
年，斯朗曼和乌尔里希向基因泰克公司申请支持针对HER2的进一步研究，但未能获得批准。因为当时基因泰克公司开展的干扰素临床治疗癌症实验宣告失败，癌症研究团队遭解散，公司不再
