1、“魔法子弹”——ADC药物迎来黄金时代
1.1、ADC药物集靶向性和杀伤性于一身，精确制导的“魔法子弹”威力凸显
ADC(Antibody-drugconjugates)即抗体偶联药物，是指将有生物活性的小分子药物通过连接子连接单克隆抗体，从而精准定位肿瘤细胞释放高效细胞毒性。相较于其他化疗药物，ADC药物通过抗原抗体特异性结合的方式大大提高了给药特异性，抗体与肿瘤细胞膜上的特异性抗原结合，诱发胞吞作用，使抗体连同其上连接的细胞毒小分子进入细胞，随后经过溶酶体降解，小分子药物释放进入细胞并通过DNA插入或抑制微管合成等方式诱导细胞凋亡。
ADC药物作为单克隆抗体和小分子药物的集合体，有非常好的靶向肿瘤杀伤效果，其不仅具备单抗药物的靶向、特效的优点，也有小分子药物对肿瘤细胞极高的杀伤能力。但由于ADC药物的抗体部分相较于小分子药物更容易降解，且静脉注射的给药方式决定了ADC药物在全身血液中分布广泛，因此ADC药物在到达肿瘤病灶前的代谢情况会部分影响毒副作用情况。
ADC药物的概念由来已久，最早在年由PaulEhrlich首次提出，但过往受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题，ADC行业发展坎坷，后续科学家们就如何合成ADC药物、提高安全性、降低脱靶性和毒副作用进行了多年试验和不断迭代，因此直到近几年ADC药物才迎来快速发展。
ADC共经历了三代技术变革，治疗窗口得到较大改善。第一代ADC的小分子毒性不够强，ADC不够稳定，大多以失败告终；第二代药物采用毒性更强大的小分子，克服了第一代效力不足的弱点，并对抗体进行了优化，但仍采用传统化学方式偶联，抗体偶联比（DAR）均一性差(0-8个甚至更高)且接头稳定性不佳，容易在血液中裂解造成严重毒副作用，目前共有两个第二代ADC药物获批上市；第三代ADC药物的诞生主要得益于定点偶联技术的发展，如ThioBridge技术、非天然氨基酸偶联、酶促偶联等，定点偶联技术解决了抗体欧联比（DAR）均一性差的老问题，使得药物在体内分布、代谢和排泄等复杂问题变得简单，此外一些新型的毒性小分子如PBD、SN-38等也被逐渐用于偶联抗体，ADC药物迎来大发展。
年FDA批准了第一个ADC药物上市，至今已有9个ADC药物被FDA批准上市，主要针对CD系列和HER2靶点，另外FDA在年分别批准了首个TROP2靶点和BCMA靶点的ADC药物上市；适应症目前主要包括白血病、淋巴瘤和乳腺癌、多发性骨髓瘤等。
ADC药物经过多年发展终于迈向收获期，精确制导的“魔法子弹”威力凸显。首先随着ADC技术的迭代和成熟，ADC治疗窗口变大，越来越多已上市或在研的ADC药物展现出的临床数据非常优异，尤其在过往难治肿瘤或者肿瘤末线治疗方面仍有明显疗效：如阿斯利康年上市的Enhertu在晚期HER2阳性转移性乳腺癌方面的应用（DESTINY-Breast01研究）；Immunomedics的Trodelvy在治疗三阴性乳腺癌方面的突破；GSK的Blenrep在末线治疗多发性骨髓瘤患者的优异疗效（DREAMM-2研究）。
其次是已经有ADC药物在商业化取得了成功，激发了ADC的研究热情。在已上市的ADC药物中，罗氏的第一款ADC药物Kadcyla在全球市场表现出色，年Kadcyla的年销售额约14.35亿美元，并且随着适应症的拓展还在快速增长，年同比增长超过40%。
近年来制药界对ADC药物的开发热情空前高涨，大量ADC药物适应症在向前推进。年后全球ADC在研适应症数量迅猛增加，年有项ADC药物适应症的临床试验在开展，创历史新高；此外Cortellis的统计数据表明，有大量ADC药物的适应症研发处于临床1-2期，随着临床进展的推进将有更多的适应症研究进入临床三期，未来几年将看到更多的ADC药物被批准上市。目前临床研究的众多ADC药物首选的治疗领域仍然集中于白血病、淋巴瘤等非实体瘤,同时也在向乳腺癌、卵巢癌等实体瘤过渡。
1.2、三要素+组合技术打造ADC药物核心竞争力，技术平台专利价值凸显
ADC药物由抗体、接头和效应分子三部分组成，每个部分的选择以及各个部分的组合形式都能影响ADC的最终效果，因此一个高效的ADC药物需要综合考虑抗体（靶点+抗体筛选优化）、效应分子、接头及连接方式（主要为接头与抗体的连接）。
抗体是ADC的精确制导部件，将效应分子带到肿瘤细胞表面，理论上能起靶向运输作用的分子都可以扮演抗体制导的角色。抗体的选择取决于疾病的靶标，靶标按照表达情况可以分为肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关性抗原（TAA）：仅在肿瘤细胞表达而在正常细胞不表达的抗原是肿瘤特异性抗原，也是最理想的靶标；在正常组织中低表达而在肿瘤组织高表达的抗原是肿瘤相关性抗原，也可以作为合适的候选靶标。肿瘤特异性抗原仅存在于肿瘤细胞表明的细胞膜蛋白或膜蛋白复合物，主要有肿瘤细胞表面突变pMHC和胞外区突变的膜蛋白；肿瘤相关性抗原可以细分为细胞增殖相关、癌胚抗原、白细胞分化抗原等。
抗体分子的高度特异性是实现ADC药物疗效的基本要求，lgG1为最常用亚型。在选定靶标抗原之后，抗体需要与抗原特异结合来精确制导，因此要考虑抗体的高靶向性和潜在的免疫原性。目前ADC药物均采用人源化单克隆抗体，对Fc片段进行修饰以增强其ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性）效应和CDC（补体依赖性细胞毒性）效应等。ADC药物多采用人源化单抗亚型中的IgG1分子，其优势是对靶标抗原有较高亲和力，在血液中半衰期较长，是有多个天然位点可用于偶联，在血浆中含量占比60-70%，远高于其他亚型。随着技术的提高，IgG4也开始用于ADC药物的研发中，但IgG4在血浆中含量较低，结构稳定性不如IgG1，低pH条件下容易聚集。
考虑到IgG不同亚型各有独特作用，后续研发重点可能是选择不同亚型的重、轻链进行重组以产生新的单克隆抗体。Konitzer等以IgG2或IgG4重链替代IgG1重链重新构建Rituximab显著提高其体外诱导细胞凋亡能力，产生这种行为的决定因素在于重链的铰链区和CH1区。因此针对抗体的体外修饰从而提高细胞毒性或者增强抗体特异性等其他能力是ADC药物中抗体研发的新方向。
接头是ADC的关键成分之一，需要满足两个条件：保持药物在血液循环中的稳定性，到达肿瘤组织后在靶细胞中必须使药物有效释放。在ADC药物设计过程中需要根据抗体和毒素分子的差异设计不同的接头，有时候相同的接头在不同ADC中会呈现不同的功能，亦或者对于不同的靶点也需要选择不同性质的接头，如以B细胞抗原为例，在具有可切割linker的ADC中，靶标为CD19、CD20，CD21、CD22、CD79B和CD等被证实在体内非常有效，而带有不可切割linker的ADC中，靶标为CD22、CD79b的在体内可以被吞并快速转运到溶酶体。
经过多年的实践和改进，抗体和毒素分子的连接技术日趋完善，诞生出了包括可裂解型和不可裂解型在内的多种接头。此外为了药物效果，不同接头不仅可以单独使用还可以联合使用，如SPDP与二硫键的接头。
小分子毒素是影响ADC活性的关键因素，考虑到肿瘤细胞表面抗原表达量有限和ADC药物能够有效转入肿瘤细胞的药物效率较低，ADC携带的小分子化合物需要高毒性、高亲和力、高稳定性、低免疫原性，存在可以和抗体连接的官能团，同时需要对多药耐药蛋白（MDR1）介导的细胞外排作用不太敏感。目前可以选择的小分子化合物主要集中于微管抑制剂和DNA毒性药物，微管抑制剂主要包括海兔毒素衍生物和美登素衍生物，DNA毒性药物主要有刺孢霉素、吡咯并苯二氮卓类等，其他小分子化合物如选择性RNA聚合酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂等也在研究中。
定点偶联技术发展推动ADC行业大发展，并较大地拓展抗体偶联药物应用范围。此前传统ADC药物均采用链接段随机偶联而成（如赖氨酸、半胱氨酸偶联），难以控制偶联位置和数量，造成产物多样性，不仅难以重复和改进设计，而且使药物分布代谢变得更复杂。定点偶联技术的开发，不仅使不同位点偶联对ADC药效影响的研究成为可能，较大程度推动了ADC用于肿瘤治疗领域的发展，而且可以广泛应用于其他分子如核素，免疫毒素、蛋白、前体酶、SiRNA等与抗体的偶联药物开发上，较大拓展了抗体偶联药物应用范围。近年来随着第三代定点偶联技术的发展，位点专一的ADC药物成为研究新趋势，定点偶联技术主要有引入反应性半胱氨酸、二硫键改造、引入非天然氨基酸、酶催化法等。
全球有很多研发机构在在持续开发更多的新型定点偶联技术，期待获得理化性质更好的ADC药物。就目前这四种定量偶联的原理及技术而言，二硫键还原和引入非天然氨基酸的特点更为明显，二硫键还原理论可以连接8个毒素小分子，在毒素连接数量方面具有更大优势；引入非天然氨基酸法在linker和小分子连接方面的化学键非常稳定，不易在血液中解离，因此血液稳定性好是其优势。
从技术层面来看，ADC研发的难度已经达到生物制品的高峰，涉及ADC的设计、单抗的生产和优化、接头的选择和连接、效应分子的选择及ADC药物的生产和纯化等等，目前ADC研发所面临的主要挑战是来自技术和专利的挑战，已经有许多大公司在这方面占得先机，将核心技术打造成平台并通过专利授权获取可观的专利技术使用费，西雅图公司即是该路径成功的典范，因此目前很多公司都在开发具有自己独立知识产权的ADC技术来避开专利限制，包括接头、效应分子、偶联技术等。
1.3、ADC药物潜力丰富，有望持续拓宽肿瘤治疗边界
ADC技术持续进步，治疗窗口仍有更多的进步空间。ADC药物的设计理念是为了改进化疗药物，传统化疗药物不具备识别肿瘤特异性，抗体将细胞毒性药物靶向递送至癌细胞增加到达肿瘤的药物分子比例，从而降低化疗药最小有效剂量并增加耐受剂量，拓宽治疗窗口。但第一代和第二代ADC药物因为连接子和连接方式的原因，仍然具有脱靶毒性和产生不均一的抗体偶联物，使得治疗窗口仍然较窄，如今科学家们已经开发出多种技术来优化ADC药物，如抗体优化提升亲和力、定点偶联技术提升产品均一性、新型效应分子增强分子毒性等，ADC药物治疗窗口已经得到较大拓宽，治疗指数上升，ADC药物的作用力越来越大，并且在旁杀者效应和低表达靶点方面也有明显突破。
1）潜力一：旁杀者效应（Bystanderkillingeffect）可能是未来ADC努力方向之一。旁杀者效应来自于可降解连接物的ADC，在其连接物被降解后释放出毒素，在毒素对膜通透性较好的情况可以透过细胞膜去攻击附近的癌症细胞，由于肿瘤细胞具有集聚效应，旁杀效应的出现使得ADC在爆破方面具有更大威力。因此使用可降解连接物需要兼顾两者平衡，既对ADC在体内循环的稳定性要求更高，也要求杀伤效果更好。近年来实体瘤方面越来越多证据显示，ADC药物的旁杀者效应很重要，尤其是近年来取得成功的Enhertu和Trodvlvy等ADC药物中的毒素都有比较明显的旁杀者效应（BystanderKillingeffect）。
2）潜力二：ADC药物对靶标低表达的癌症也有作用。部分ADC药物由于拥有较强的导向性和毒素攻击性等因素，在对靶标表达水平低的癌症中也显示出有效效果，该应用突破了靶向药物应用的限制，未来也有望成为ADC药物的发展方向之一，目前全球有多款明星药物均在探索ADC在靶点低表达或者不表达的肿瘤中的应用。
3）潜力三：ADC药物对末线/复发难治肿瘤能带来更好的表现。因为末线/难治癌症对毒副作用容忍度更高，ADC药物虽然有部分副作用，但对这类患者来说带来的获益有望大于风险，因此在经过充分的临床评估后，未来ADC药物也有望在末线/复发难治肿瘤治疗方面期待有更好的发挥。
除了寻找更高毒性的毒素、优化连接技术、优化抗体外，ADC药物同时也在探索其他的改进方式，如开发小型化抗体偶联药物（单链抗体scFv、Fab、daibody）、新型载体(TRAIL及其受体)等，期待进一步挖掘ADC类药物的应用潜力。
2、靶点不断扩大，助力ADC成为肿瘤治疗平台型方法，非癌适应症有望成为下一片蓝海
ADC药物发挥作用主要依靠小分子药物，靶点作为标志物只要有足够的特异性和较低的免疫原性，生物学效应并不十分重要，因此理论上ADC药物的靶点选择比抗体药物更多，在肿瘤表面过表达或在肿瘤微环境中广泛分布的标志物都可以作为潜在的ADC靶点，未来将有越来越多的新靶点被用于ADC开发，助力ADC成为肿瘤治疗的平台型方法，并且随着定点偶联技术的持续发展，ADC药物连接其他非细胞毒性分子后有望扩展至免疫炎症等其他非癌适应症，非癌适应症有望成为下一片蓝海。
当前ADC药物研发的热点已经从血液瘤转移到实体瘤，寻找合适的药物靶点成为ADC研发企业当然竞争的热点，目前ADC已上市药物中最主要的靶点为HER2和CD家族，TROP2和BCMA靶点年也均有ADC药物上市，验证了这两个靶点的可行性，未来有望成为ADC新潮流，此外还有更多的新型靶点在临床2-3期实验中，如叶酸受体、CA6、结合素-4等。
2.1、HER2靶点开发趋于成熟，乳腺癌以外适应症有明显突破
HER2是一种具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体，因为其无可溶性的配体又被称成“孤儿受体”，HER2在正常上皮细胞中表达较低，在肿瘤细胞中过表达或扩增，易与HER其他家族受体形成异二聚体，导致受体酪氨酸残基磷酸化，并启动多种信号通路包括MPK、PI3K、JAK、STAT3和PKC等，导致细胞增殖和肿瘤发生。Her2与恶性肿瘤的形成和进展密切相关，Her2高表达的肿瘤表现出强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发。
HER2阳性作为乳腺癌中的高发类型，在膀胱癌和胃癌等癌种中也有较高发生率。HER2最早于20世纪80年代被研究者发现，是乳腺癌研究中的一个重要靶点，乳腺癌是世界范围内女性最常诊断的癌症，占所有癌症25％，是女性癌症死亡的首要原因。此外HER-2在膀胱癌和胃癌等癌种方面也有较高的阳性率，根据一个较大样本量的综述分析数据，HER2阳性百分比在膀胱癌、乳腺癌和胃食管癌方面分别为12.4%、10.5%和11.3%（仅计算ICH3+占比，如果算上ICH2+FISH+数量，实际阳性占比更高），为HER-ADC在后续膀胱癌和胃癌方面的应用提供了理论基础。
HER2-ADC药物首先在乳腺癌领域大获成功，正逐步拓展乳腺癌使用场景。HER2作为乳腺癌治疗中的重要靶点已经经过了多年开发，相关单抗、小分子和ADC药物均有上市，全球目前共批准两款治疗乳腺癌的ADC药物：Kadcyla和Enhertu。Kadcyla作为第二代ADC药物，在和拉帕替尼+卡培他滨对比的EMILA研究中展现出出色的OS和PFS，因此年被FDA批准用于治疗既往已接受赫赛汀和紫杉烷化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者（二线治疗）；年又因在KATHERINE研究中表现出能够显著降低术后50%的复发风险，被批准用于接受术前新辅助治疗后存在残留浸润性疾病的HER2阳性早期乳腺癌患者的术后辅助治疗。根据目前注册登记的临床实验情况来看，Kadcyla仍在进一步拓展乳腺癌使用场景，期望获得更多的适应症推动销售额持续增长。
Enhertu（DS-）由于独特设计和出色疗效受到业界广泛
