北京治疗白癜风 http://m.39.net/pf/bdfyy/视网膜中央动脉闭塞（centralretinalarteryocclusion，CRAO）是急性缺血性卒中的形式之一，尽管对该疾病有着超过年的研究历史，仍缺乏基于循证医学证据、有效的治疗方法。不到20%患者的患眼可以重获足够功能的视敏度。与缺血性脑卒中类似，CRAO与复发性血管事件的风险相关。目前尚未在随机安慰剂对照的临床试验中对广泛使用的治疗CRAO方法的有效性进行测试。本文讨论了CRAO患者的管理，特别是急性期治疗和心血管二级预防策略。
——摘自文章章节
定义
缺血性卒中是由局灶性脑、脊髓或视网膜梗死引起的神经系统功能障碍发作。CRAO是指通过视网膜中央动脉流到视网膜内层的血流受到阻碍，并导致视网膜梗死，如果发生梗死则符合急性缺血性卒中的诊断。视网膜梗死可能是由于分支视网膜动脉闭塞所致，影响到视网膜的较小部分。眼动脉闭塞可导致内/外视网膜、视神经头部、球体和眼组织的梗死（组织受累程度取决于通过颈外动脉循环的侧支血流的程度）。CRAO的典型临床表现是突然、无痛的视力丧失、相对性传入性瞳孔障碍、眼底镜检查发现视网膜灌注不足，可由此做出诊断。当睫状视网膜动脉存在且保留完好时，即使发生CRAO，视力仍具有良好预后。大多数CRAO（95％）被归类为非动脉性疾病，而5％为动脉性疾病，并作为巨细胞动脉炎等炎症性疾病而发生。表1总结了CRAO相关定义。表1.定义
流行病学和危险因素
在美国，按年龄和性别调整后的CRAO发病率为1.9/10万人/年，在韩国为1.8/10万人/年，在日本为2.5/10万人/年。在80岁以上的年龄段中发病率上升到10.1/10万人/年。男性的发病率略高于女性。无症状性分支视网膜动脉栓塞的发生率高得多，在49岁的人群中10年累计发生率为2.9。视网膜分支动脉的症状性闭塞发生率约为CRAO的30％。基于美国国家再入院数据库的一项大型研究发现，因CRAO或分支视网膜动脉闭塞入院的患者比因脑缺血性卒中入院的患者年轻（66.8岁vs70.8岁）。CRAO与同侧颈内动脉狭窄关系密切。对例CRAO患者的单中心研究发现，37％患者有同侧严重颈动脉疾病（≥70％狭窄，动脉夹层或动脉内血栓）。在EAGLE研究中，84名患者中有77例接受了潜在病因的综合检查，其中31例（40％）存在颈动脉重度狭窄。视网膜中央动脉栓塞的栓子可能来自心脏（包括主动脉瓣和二尖瓣），主动脉弓或大血管。这反映在CRAO患者的危险因素中。EAGLE研究显示具有心血管疾病危险因素的人群患病率很高：肥胖（82％），高血压（73％），吸烟（49％），高胆固醇血症（49％）和糖尿病（14％）。总体而言，67％患者至少有1种心血管危险因素。此外，20％患者有心律不齐，17％的患者有心脏瓣膜病，5％的患者有心力衰竭。与年龄和性别相匹配的对照组相比，CRAO患者更易发生房颤（AF），同时CRAO预示着已患有AF的患者发生中风的风险较高。较长的心脏监护时间与CRAO患者发现房颤的高风险相关。
病理生理
视网膜中央动脉及其分支参与内层视网膜供血。内层视网膜由视网膜神经纤维层，神经节细胞层和内丛状层组成。大多数人的视网膜中央动脉起源于颈内动脉第一分支-眼动脉。大约三分之一的眼球中存在睫状视网膜动脉，该动脉供应中央凹，这对中央视力至关重要。睫状视网膜动脉起源于睫状后循环，而不是视网膜中央动脉循环。因此，当出现CRAO后，存在睫状视网膜动脉的患者，在周围视力受到严重损害的同时中央视力可能接近正常。视网膜损伤和最终视力的最重要决定因素是视网膜中央动脉闭塞的持续时间。在CRAO的病理生理过程中，至关重要的一点是内层视网膜循环（由视网膜中央动脉供血）和外层视网膜/脉络膜循环（由睫状后循环供血）的血供分配。发生CRAO时，氧气被动地从外层视网膜扩散到内层视网膜（这是高压氧HBO治疗CRAO的理论基础）。此外，在视神经的两个循环之间以及视网膜中央动脉的软膜吻合处存在强大的侧枝循环。临床和实验证据表明视网膜神经节细胞可能会在动脉闭塞的12至15分钟之内受损，在患有动脉粥样硬化和高血压患者中，如果CRAO持续时间小于97分钟，不会产生可检测到的视神经或视网膜损伤，而在闭塞分钟后，将发生严重且不可逆的损害。在没有血管炎症的情况下，多种机制可导致视网膜血供的急性损害。最常见的是来自同侧颈内动脉、主动脉弓或心脏的栓子阻塞视网膜中央动脉或视网膜分支动脉。该结论是基于对例非动脉炎性CRAO患者的研究，85％患者进行颈部血管影像检查，其中71％患者具有同侧颈动脉斑块。在这项研究中，只有18％的患者有80％的狭窄，这使得血液动力学障碍作为CRAO机制的可能性降低。动脉炎性亚型不如血栓栓塞性亚型常见，引起动脉炎性CRAO的最常见原因是影响血管中膜、大型颅外动脉（包括颈动脉远端分支）并导致闭塞性内膜增生的GCA。GCA引起的CRAO可能和动脉炎性前部缺血性视神经病变（anteriorischemicopticneuropathy，AION）及睫状后动脉血管炎性闭塞引起的脉络膜缺血同时存在。GCA中，睫状后动脉的动脉炎性闭塞有时也会导致睫状视网膜血管的血流中断，并以GCA相关的睫状视网膜动脉闭塞的形式出现。在经活检证实为GCA的一组患者中，有8.2％发生永久性视力丧失，其中AION占6.9％，CRAO占1.6％，而睫状视网膜动脉闭塞的占0.4％。诸如GCA等导致的眼动脉近段炎症性疾病可引起内层视网膜、外层视网膜以及视神经头部的持续性缺血。例如，在上述队列中，有1例患者（0.4％）患有CRAO和对侧AION，而1例患者（0.4％）在同一只眼中同时存在睫状视网膜动脉闭塞和AION。此外，多种传染性和炎症性系统疾病（包括其他自身免疫性血管炎）可表现为CRAO。视网膜中央动脉血栓形成很少发生于高凝状态。进行美容性面部注射时如果不经意地将合成材料注入与眼动脉相连的面部动脉中，医源性CRAO可能成为并发症。通常情况上述病例预后很差，而且由于使用的材料不是基于纤维蛋白的，因此不适用溶栓治疗的讨论。
诊断
通常，CRAO表现为单眼视敏度和周围视力突然、无痛地丧失。视力丧失的程度变异很大：在超过80％的患者中，最初的视敏度仅为“数手指”或更糟，但在存在睫状视网膜动脉的情况下，其视力几乎可以正常。色觉受损情况与视敏度成正比。大多数患者存在同侧相对性传入性瞳孔障碍（如果存在对侧视神经病变则可能不存在）。典型的眼底镜结果包括视网膜水肿（表现为视网膜变白）、樱桃红色斑点（由苍白、缺血的视网膜围绕的中央凹下方保留的脉络膜循环引起）、受损的视网膜动脉中缓慢的节段性血流和看起来正常的视盘（图1）。在CRAO患者中，栓子在视网膜分支动脉中可见的时间少于10％，而视网膜中央动脉大部分走行在球后，其本身的栓子很少见。视盘水肿与急性CRAO的联系表明AION与视网膜内层缺血的罕见组合，这可能反映血管炎症也影响到了睫状后动脉。年龄50岁、具有系统性症状（包括咀嚼暂停，风湿性多肌痛，弥漫性后颈部疼痛，头皮压痛伴或不伴结节，新发性头痛或炎症标志物升高）的患者，应怀疑患有动脉炎性CRAO。图1.急性视网膜中央动脉闭塞（CRAO；左眼）的检查结果从A到D，在视力丧失开始后5小时内观察到左眼的急性CRAO。A，正常右眼的眼底照片。注意正常的中央凹（白色箭头）和正常的视网膜动脉（白色箭头）。B，左CRAO的眼底照片显示弥漫性视网膜变白（黑色箭头），带有樱桃红色斑点（*色箭头），动脉减弱（橙色箭头）。请注意，与正常右眼相比，水肿视网膜的颜色有所不同。C，正常右眼*斑的光学相干断层扫描显示正常的视网膜层和中央凹，其中内层视网膜的厚度正常（*）。D，急性CRAO左眼*斑的光学相干断层扫描显示继发于急性视网膜缺血后水肿导致的视网膜内层增厚和不规则（白色箭头）。请注意，与正常的右眼相比，内层视网膜的外观明亮，具有高反射性。E，视网膜动脉上支中的纤维蛋白-血小板栓子（红色箭头）伴远端视网膜动脉中缓慢的节段性血流（“boxcarring”）（红色箭头）。F，急性CRAO中的睫状视网膜动脉存在（左眼）。与由睫状视网膜动脉供血（白色箭头）的正常视网膜（*）相比，发生缺血性梗死导致水肿的视网膜表现出弥漫性变白（黑色箭头）。必须进行眼科评估（包括扩大的透视检查或非散瞳彩色眼底照相）以确定CRAO的诊断并排除可能引起急性无痛性视力丧失的其他疾病，包括玻璃体和脉络膜视网膜出血，视网膜脱离和急性视神经病变。眼前段（角膜和晶状体）疾病虽然较少见，也可能会导致急性视力丧失。在可行的情况下，急救人员应在眼保健专家的指导下确认CRAO的诊断。如果现场没有眼保健专家进行紧急评估，并且主治医生不愿意确定诊断，那么可以先进行眼底照相，然后通过远程医疗或远程卒中系统请眼保健专家确认诊断。在闭塞事件发生的早期，眼底可能看起来显得相对正常并且似乎已经灌注。突然无痛性视力减退、相对性传入性瞳孔障碍、视网膜附着良好和正常的视神经强烈暗示着视网膜中央动脉闭塞。诸如光学相干断层扫描、光学相干断层扫描血管造影或荧光素血管造影等成像方式可以支持CRAO的诊断，尤其是在症状或体征轻微或不存在时。光学相干断层扫描可以在急性期轻松快速地检测出视网膜水肿（Figure2C和2D）。荧光素血管造影可显示延迟或不存在视网膜灌注和视网膜动脉分支阻塞的情况，但耗时长，通常对于明确诊断是非必须的。有关CRAO和其他视网膜血管疾病的临床诊断的更多详细信息可以在美国眼科学院推荐的关于视网膜和眼动脉闭塞的治疗方式中找到。
自然史
多项研究表明，CRAO在视觉恢复方面的自然史很差。一项包括例非动脉炎性CRAO患者（其中例在随访过程中记录了视敏度）的研究发现，近80％的患者在随访中视力为“数手指”或更差。一项包含8个最小异质性研究的荟萃分析显示名未经治疗的CRAO患者中，只有17.7％（名患者中的70名）表现出功能性视力恢复（定义为视力从发病时的20/或更差改善到20/或更好）。通常，视力下降会导致长期残疾。单侧不可纠正的视力丧失与增加的跌倒可能性（相对危险度2.86[95％CI，1.16-7.08]）和功能依赖（相对危险度7.50[95％CI，1.97-28.6]）有关。这种残疾足以需要在照护机构中长期居住。一项纳入了名参与者的研究通过36项健康调查（Short-FormHealth）研究了单侧视力丧失对与健康相关的生活质量的影响，研究发现那些中度至重度视力丧失的受访者在身体和社交功能方面存在局限，而自我报告的功能局限则归因于情绪问题。一项对视力正常的成年人进行的CRAO治疗偏好的调查评估表明，接受调查的成年人中有39％接受一些卒中的风险，而37％的在一只眼睛正常的情况下甚至会接受死亡的风险以使单眼恢复20/视力的机会增加三倍。如果未受影响的眼睛看不见，则超过80％的患者愿意承担风险。
急性治疗
疑似CRAO患者的分类和快速评估正在开发可快速识别和治疗CRAO的可靠系统，这对于治疗的广泛应用、确保临床试验入伍至关重要。现有卒中编码系统的使用可确保快速、可重现地评估出血的危险因素。涉及CRAO的卒中编码过程需要增加两个内容：（1）进行眼底镜检查以确认诊断并排除其他原因，例如玻璃体实质或视网膜出血；（2）筛查动脉炎。尚未在动脉炎性CRAO的情况下评估溶栓的疗效，但早期筛查和即刻类固醇治疗可保持对侧眼的视力。对动脉炎性CRAO处理的更详细讨论超出了本综述的范围。有效治疗CRAO的时间窗口很短，严重合并症的发病率很高。因此，当在眼科、验光科室、神经科或基层诊所诊断出CRAO时，必须立即分诊至急诊科，不应以进行进一步的门诊评估或采取其他治疗措施而拖延。卒中中心应与社区眼科医生和验光师建立联系，以促进CRAO患者转移的有效途径；这可能会使更多的患者在应用组织型纤溶酶原激活剂（tissueplasminogenactivator，tPA）的时间窗口内到达急诊室。面向公众的宣传活动应强调突然、无痛的单眼视力丧失，类似于突然的单侧无力、面部下垂和言语困难，也是潜在的卒中症状。急诊科对CRAO进行溶栓治疗应从进行眼科检查立即开始，同时进行结构化的神经系统评估（NIHSS）和脑部CT平扫。当高度怀疑凝血病时，应进行血小板计数和凝血检验（PT、INR和APTT），对于临床上高度怀疑GCA的患者，在最终决定是否给予tPA之前，对红细胞沉降率和CRP进行检测是合理的。上述过程完成并确定患者需要急性治疗后，应尽快进行住院检查。图2示建议的急性CRAO治疗方案。图2.视网膜中央动脉闭塞（CRAO）的治疗方案CRP，C反应蛋白；CT，计算机断层扫描；ED，急诊室；ESR，红细胞沉降率；GCA，巨细胞动脉炎；IA，动脉内；IV，静脉注射；STAT，立即；tPA，组织型纤溶酶原激活剂。
静脉tPA
静脉tPA是一种针对急性缺血性卒中的循证疗法。在最后一次良好状态为人所知的4.5小时内就诊的患者中，没有证据表明颅内或系统性出血，静脉tPA可以改善长期功能预后。最常见的用法是阿替普酶静脉输注（0.9mg/kg，1分钟内给予10％，余下的59分钟用完）。自年代以来，经验性地将静脉溶栓药用于治疗CRAO，在美国目前有5.8％的CRAO入院患者已应用tPA。在患者水平对观察性研究的荟萃分析中，Schrag等发现在发病4.5小时之内接受任何溶栓药治疗的急性CRAO患者在治疗后临床恢复率达到50％。该研究的一项重要成就是标准化了CRAO的结局指标，称为视力恢复。这被定义为当最初的最佳矫正视力为20/或更差时，患眼的最终视力为20/或更高。该定义至少包含了3条视力和临床功能的改善。而且，该方法在研究之间是可重现的，并且比以前不一致、经常含糊不清的定义效果更好。根据观察数据的证据强度，并且在没有其他有效治疗的情况下，超过一半的神经科医生通过静脉tPA来治疗部分急性CRAO患者。目前为止，由于患者入组困难而受到的限制，尚无足够的静脉tPA随机临床试验。自从观察性研究的荟萃分析发表以来，4个发病后4.5小时内的急性CRAO现代队列研究重新评估了静脉tPA的效果。1个包含上述队列研究的荟萃分析显示4.5小时内的最强效果。该分析强有力地再现了先前的发现，并为进行中的多项临床试验奠定了基础。在欧洲进行的三项随机试验将评估CRAO在出现症状的4.5小时内的成年人中静脉溶栓治疗与安慰剂的比较：THEIA（一项评估静脉溶栓[阿替普酶]在急性CRAO患者中的疗效和安全性的多中心III期临床试验；URL:ClinicalTrials.gov.Uniqueidentifier:NCT；比较tPA和安慰剂），REVISION（早期再灌注疗法与静脉阿替普酶在急性CRAO中对视力恢复的效果；ClinicalTrials.gov待注册；比较tPA与安慰剂）和替奈普酶在CRAO中的研究（URL:ClinicalTrials.gov.Uniqueidentifier：NCT；比较替奈普酶与安慰剂）。在完成高证据等级的功效试验之前，我们认为静脉tPA可以用于CRAO，并且这种疗法的决定取决于治疗专家和患病患者之间的深入讨论，其中包括承认目前文献中固有的局限性。当使用tPA治疗CRAO时，症状性颅内出血的风险似乎较低。没有记录显示在症状发作的4.5小时内给予tPA且未同时给予抗凝治疗的患者出现症状性颅内出血。需要更大的数据集来阐明治疗CRAO的阿替普酶和症状性颅内出血的相关风险。由于30％的发生率并发脑缺血性卒中，在4.5至6小时内的疗效降低，对超过4.5小时的治疗需要进一步研究，包括探索视网膜活力的新生物标记。新兴证据表明，如果无法报告症状发作的时间，即刻进行的光学相干断层扫描可能有助于识别处于4.5小时治疗窗内的患者。
动脉tPA
通过对眼动脉开口进行超选，微导管直接将tPA注入眼循环（动脉内溶栓[intra-arterialthrombolysis，IAT]）具有直接对血栓进行溶栓治疗的理论优势，同时降低了颅内和全身性出血的风险。tPA到达全身循环的剂量要低得多，因此可以考虑在有静脉溶栓的全身禁忌症的患者中使用，例如最近手术，胃肠道出血或凝血病。全身性并发症的减少伴随着动脉夹层的风险、导管引起的血管痉挛和眼循环内动脉粥样硬化斑块移位所致血管远端栓塞。考虑到所讨论的血管的大小（眼动脉直径为1.3毫米，视网膜中央动脉在其末端处的直径为微米），使用现有技术无法进行机械取栓。在过去的20年中，一些回顾性研究对这种治疗方法进行了调查，结果却不尽相同。一些病例系列表明，IAT可以改善视觉效果。唯一的前瞻性随机对照研究是EAGLE。EAGLE纳入症状发作至24小时的患者。由于治疗组不能胜过保守治疗组，因此过早停止了治疗。2例患者发生脑内出血。在这项研究中，从症状发作到治疗的平均时间为13小时。在4.5小时内没有患者得到治疗，并且41名患者中只有4名在6小时内得到了治疗。因此，在早期时间点使用IAT进行治疗仍未经试验验证。尽管从概念上非常吸引人，但许多后勤和程序上的挑战使IAT的研究在早期很难实现。例如，IAT需要动员一支待命的血管内介入小组并准备一个导管室。它也有固有的困难，因为与脑卒中的血管内血栓切除术相比，它需要对小得多的眼动脉进行插管。推荐的超选择性眼动脉微导管插管技术是在颈内动脉眼动脉开口处放置一个小型微导管（0.60毫米）。尽管可以对眼动脉进行远端微导管插管术，但总体上不建议这样做，因为这会增加动脉夹层和血栓栓塞事件的风险。这种近端眼动脉微导管化技术被广泛用于视网膜母细胞瘤化疗过程的动脉内给药。然而，动脉粥样硬化的存在增加了技术挑战，这在大多数非动脉炎性CRAO患者中很可能出现。在颈内动脉闭塞或高度狭窄的情况下，可以将tPA注入颈外动脉，并通过来自远端脑膜中动脉的侧支血流将其递送至眼动脉。在CRAO中，tPA以15mg的增量进行递送，同时进行一系列的床旁眼科检查，直到恢复视力，显示脉络膜变红或达到50mg的剂量为止。文献主张继续在早期时间点进行动脉内tPA的研究。
保守治疗
为了恢复视力，几种所谓的保守方法已经被应用上了。这些方法包括前房穿刺，眼部按摩，局部眼内降压药，舌下异山梨醇，全身性β-受体阻滞剂，进行二氧化碳疗法（吸入95％O2/5％CO2混合物），然后向纸袋中呼吸。大多数保守疗法的推论依据是眼内压的调节或视网膜脉管系统的血管舒张可能使阻塞消失，并使栓子向周围迁移。通常，这些模式中的≥2种会合并使用（例如，在EAGLE试验的主动对照组中，患者接受了血液稀释，噻吗洛尔，静脉内乙酰唑胺和眼部按摩治疗），从而难以弄清究竟哪一个产生了治疗效果。众所周知，没有哪一种药物比安慰剂更有效。实际上，一项荟萃分析表明，采用不同策略组合治疗的患者的视觉恢复率为7.4％，而自然史则为17.7％。大多数探索此类策略的研究规模小，回顾性，不受控制，并且受到选择和报告偏倚的限制。两项回顾性分析，其中一项是前房穿刺和二氧化碳疗法，另一项单独是前房穿刺术，研究发现与干预时机无关的治疗没有益处。另一项研究发现，在HBO治疗之前进行前房穿刺术会导致视力恢复较差。眼部按摩的目的是引起眼内压波动，并从概念上增加栓子迁移和再灌注的机会。眼部按摩治疗CRAO的历史可追溯至年代，但尚无研究表明其具有令人信服的效果。使用的其他技术包括己酮可可碱和血液稀释（降低红细胞粘度）。由于文献中缺乏有效证据和伤害暗示，目前尚未在CRAO管理的专业指南中认可这些治疗方法。HBO疗法被用作抢救急性CRAO中的视网膜组织的方法。在正常生理中，50％的视网膜供氧来自脉络膜循环的被动扩散，而在高压氧的情况下，这一比例高达97％。一些病例系列研究显示，HBO改善了视力。HBO可以在进行确定性的再灌注时作为暂时性措施提供益处，尽管并不能促进再灌注本身。它与全身并发症的风险低相关，颅内或全身出血的发生率没有增加。我们仅发现1例同时使用HBO和tPA用于CRAO的病例报告。
二级预防
CRAO患者长期二级预防的最佳方法应遵循神经科医生、眼科医生、初级保健医生或内科医生之间的多学科合作。CRAO患者需要进行眼科随访以优化残留视力，进行连续视力评估，监测心血管形成相关的并发症，并保护对侧眼的健康。神经科医生的作用是确定病因，启动适当的药理学预防措施，并与患者的内科/初级保健医师合作以控制可改变的危险因素。治疗高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖和阻塞性睡眠呼吸暂停，戒烟，实行植物性饮食，定期进行体育锻炼，以上对于CRAO的二级预防至关重要，同时应该遵循既定的脑缺血性卒中专业指南（请注意，尽管缺血性卒中指南目前并未明确提及CRAO，但美国心脏协会已在缺血性卒中的定义中正式提及CRAO）。对于那些没有抗凝或手术指征的人，抗血栓治疗方案与隐匿性缺血性卒中的预防同时进行是合理的。在NIHSS评分≤3的患者中，进行初始疗程为21天双重抗血小板治疗是合理的，然后长期使用单一抗血小板药进行长期治疗，通常是每天服用阿司匹林81mg或氯吡格雷75mg。THALES(AcuteStrokeorTransientIschaemicAttackTreatedWithTicagrelorandASAforPreventionofStrokeandDeath)研究和SOCRATES(AcuteStrokeorTransientIschemicAttackTreatedWithAspirinorTicagrelorandPatientOut
