安徽白癜风医院 http://pf.39.net/bdfyy/bdfzg/151208/4739411.html作者:赵盛烨
年1月22日?
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目?录
摘要?1
第1章?绪论?1
第2章?病*的自然进化?2
2.1?自然变异?2
2.2?自然嵌合?3
2.3?逻辑计算?4
第3章?人工嵌合病*研究?5
3.1?研究团队介绍?5
3.2?研究成果介绍?5
3.3?本章小结?16
第4章?关系分析?17
第5章?安全风险?19
5.1?违背*府要求进行研究?19
5.2?不遵守生物实验规范?20
5.3?向不可控的第三方分享科学成果?20
5.4?安全风险连带事件?21
5.5?本章小结?23
第6章?结论与思考?23
附录?24
参考文献?24
致谢?25
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摘要
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年开始，新型冠状病*的爆发对全人类的生命安全带来了极为严重的威胁，随之而来的是各国*府和民众对病*来源的猜测。但病*的追踪溯源是一个严肃的科学问题，不能只依靠推测和推断就能锁定起源，也不能一开始就以“阴谋论”的思维限定于人工制造，更不能不经过调查就将病*的来源臆测为自然产生，以上无论哪一种思维都是不尊重科学的不严谨行为。
因此作者站在公正的第三方角度上检索科研资料及能够采信的新闻信息，同时抛开与*治和舆论相关的内容。作者不会首先预设结论，然后再基于各方面的科学研究方法进行理智客观的分析，从而使本文的结论确凿可信。
文章首先以世界最新的病*学理论研究为基础，在分子生物学的相关知识指导下建立了冠状病*RNA自然变异和进化的理论模型，并依照该理论模型计算SARS-Cov病*进化为SARS-Cov-2（即COVID-19）病*的概率，分别通过RNA分子单碱基突变和自然嵌合突变的计算，得出了病*来自人工嵌合的概率结果。
在病*来自人工嵌合的概率结果基础上，作者通过对病*学期刊、论文的检索，综述了人类科学家目前最顶级的研究成果，并通过对这些成果的分析，进一步建立了科研社会关系模型。
在科研社会关系模型的基础上，作者依照显而易见的逻辑分析和现实事件对比，揭示了不遵守科学研究职业道德和相关规章制度所带来的严重后果，从而警示人类科学家应进一步恪守底线，通过严谨踏实的科学求证过程造福人类社会。
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COVID-19,SARS-Cov-2,?新型冠状病*,病*溯源,?疫情分析,?病*学基础
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第1章绪论
“人类生存在地球上，地球孕育并繁衍了人类，从大约50亿年前，这颗星球逐渐形成，便开始了孕育生命的准备过程，今天的人类离不开地球，今天的地球也离不开人类。然而这一些都是人类的主观观点，事实上如果地球上没有人类，也许一切会更美好。”曾经有一位外国朋友如是对作者说。
作者完全不赞同这位朋友的观点，因为也许没有人类的地球不会更糟糕，但是没有人类的地球一定不会更美好，因为如果我们都不在了，谁还能来判定美好呢？人类与地球是相互依存的关系，地球的灾难就是人类的灾难，人类的灾难也是地球的灾难。地球上各个国家的人类只有互相求同存异，相互合作、相互交流、相互促进发展，这个地球才会更加美好。
没有人可以阻止人类命运共同体的发展，即便是神，那也不行。
公元年袭来的新冠病*给人类带来了百年中的第一次瘟疫大流行，人类社会的经济、*治、文化都遭遇到了前所未有的严峻挑战。那么，新冠病*是什么？这种病*有什么特性？这种病*到底来自于哪里呢？作者不预设结论的撰写本文，力图通过科学的方法和科学的过程解读新冠病*，并解决病*的溯源问题。
图1.1?COVID-19溯源流程及科学方法
第2章?病*的自然进化
地球上的生命是多种多样的，既有土壤中极为微小的微生物，也有常见的动物和植物，而人类只是众多种类地球生命中的一种。尽管从历史上看，生物学家对于生命的分类有很多种划分方法，但从现代分子生物学角度来看，生命只有DNA生命和RNA生命两种，人类是前者，新型冠状病*是后者。
DNA是脱氧核糖核酸，由ATGC四种碱基组成，RNA是核糖核酸，由AUGC四种碱基组成。无论是DNA还是RNA，都是生命的遗传物质，DNA生命中既包含DNA也包含RNA，RNA生命中只有RNA，与RNA生命相比，DNA生命因为包含的碱基数量较多，双链DNA（dsDNA）的遗传结构较为稳定，因此会显得相对复杂和高级。单链RNA（ssRNA）遗传结构不稳定，容易发生多种多样的变异。除了前文所述的内容，生命中也有单链DNA（ssDNA）和双链RNA（dsRNA），二者均不在本文的研究范畴内。
RNA当中四种碱基冗长的排列顺序决定了该遗传物质产生的蛋白质属性，其合成的蛋白质是多样的，这就包括有特定功能的蛋白质酶（Enzyme）。这种酶是大分子，它一般是由多肽键（氨基酸脱水缩合）构成的肽链（Peptide?Chain），肽链通过其催化基团、结合基团及其在三维空间中的结构特点而具备各不相同的催化和表达特征。
正是基于前文论述的分子生物学原理，冠状病*以其RNA为遗传载体，在传播、复制过程中分别产生了刺突糖蛋白（Spike?Protein）、包膜糖蛋白（Envelope?Protein）、膜糖蛋白（MembraneProtein）等。更具体的来看，被世界卫生组织（WHO）定义编号为“COVID-19”的新型冠状病*，其传播特征是首先进入人体细胞，然后通过膜融合的“脱壳”过程将自身的RNA介入到人体细胞中，劫持人类细胞的遗传物质翻译过程，并利用人体内的物质合成大量RNA（-）和与病*RNA完全相同的RNA（+），新合成的RNA（-）将依靠其全链当中的片段生成多种mRNA（+），mRNA（+）再生成新的蛋白，于是新蛋白与新生成的RNA（+）便可以共同组装出新的病*，然后释放到被感染细胞周边空间的其他人类细胞当中，从而完成了病*基因的复制和病*增殖。
2.1?自然变异
本文所描述的病*基因复制过程是绝大多数情况下所发生的过程，但我们一般认为其每一次RNA装配过程都因为细胞所处的物理学环境和化学环境因素影响，而产生差错的可能，例如一个基因测序片段为UCUGGG的RNA（+），其对应的RNA（-）为AGACCC，而在不稳定的复制过程中很可能变成了UCACCC，这样再生成RNA（+）时就会变为AGUGGG。这样的复制结果即为病*发生了变异。尽管对单体病*而言，变异发生的可能性是相对小概率的，但是在病*具有一定基数的背景下产生变异的现象却是必然。（备注：UCUGGG序列来自于《Uncannysimilarityofuniqueinsertsinthe-nCoVspikeproteintoHIV-1gpandGag》论文对新冠病*的RNA片段测序，其原文为TCTGGG，系因为当前地球人类科学家的测序仪不能对RNA中的U碱基进行识别，为了避免引起歧义并对RNA进行更科学的描述，本文将T替换回U进行了表述。）
当病*RNA在复制过程中产生变异，其单个碱基可能变异为其它的碱基或者是被一组碱基替换，例如AGA可能变异为AAA、ACA、AUA或者AxA，其中x={?AGA?,AA,…}，即x代表某一串碱基。因此设m为RNA的碱基测序长度，我们得出单个碱基变异为某一固定样式的概率为
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Pc(m)=1/(4^m)
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以其中一个COVID-19病*样本的RNA测序结果为例，其基因组序列是具有bp的单链RNA，得出在自然变异状态下取得单一碱基固定变异结果的概率为1/(2.*10^)，而2.*10^是一个大到无法用文字读法描述的数值，因此这代表在如此众多的变异版本当中找到这个固定方向的自然变异病*是一件几乎不可能的事情。
值得人类庆幸的是，病*在复制过程中所产生的变异绝大多数都是无效或者无意义的，因为在多数情况下单个碱基的变化并不能改变其蛋白质的合成，因此具有变异碱基RNA的病*个体遵循自然选择原理，其结局包括：（1）自然消亡；（2）携带变异点位继续保持相似的特性进行传播；（3）携带变异点位并产生新的特性进行传播并逐步消亡；（4）携带变异点位并产生新的特性进行传播并大范围扩散等。它们分别对应着残疾病*、弱变异病*、退化病*、进化病*，其中只有最为罕见的第4种情况会对人类带来更大的威胁。此外，人类科学家也经常利用病*变异的原理建立病*RNA族谱，根据不同的碱基变异点位确定病*传播的路径和先后顺序。
2.2?自然嵌合
在自然界当中，生物之间的嵌合也是一种偶发的现象，这是对一种生物细胞携带了另一种生物细胞特性的总称，例如让马的子代含有驴子的特征，这一杂交过程就是生物嵌合的一种。而本文所引用的嵌合特指病*RNA之间的遗传基因嵌合。
SARS-Cov病*与HIV-1病*同属于RNA病*，当两种病*同时感染了空间中相同的一个人类细胞以后，由于前文所述的病*复制增殖过程，可能会在RNA复制期间产生装配错误，该装配错误属于自然变异的一种，即本文2.1章节中举例所指AGA变为AxA的过程中的一种特例。
年初，印度学者PrashantPradhan（KusumaSchoolofbiologicalsciences,Indianinstituteoftechnology）等人撰写了《Uncannysimilarityofuniqueinsertsinthe-nCoVspikeproteintoHIV-1gpandGag》一文，表达的思路是，在COVID-19病*的刺突糖蛋白（S）中发现了4个嵌入点位，这是该病*所独有的，其他冠状病*中没有这些嵌入片段。重要的是，所有4个嵌入点位中的氨基酸残基均与HIV1gp或HIV-1Gag中的氨基酸残基具有相同性或相似性。该文作者隐含的表述了有人使用了基因编辑技术将SARS-CoV的RNA进行了编辑，在其中插入了四段HIV病*的片段，制造了SARS-CoV-2病*。这四个片段的共同作用使SARS-CoV-2病*比SARS-CoV的传播能力更强了。
随后，旅美华人（侨）ChuanXiao（DepartmentofChemistryandBiochemistry,TheUniversityofTexasatElPaso,ElPaso,TX,USA）等人撰写了《HIV-1didnotcontributetothe-nCoVgenome》一文，认为这四个RNA片段不只是在HIV-1病*中特有的，而且研究人员在年也发现了这几个片段存在于蝙蝠感染的冠状病*当中，这证明印度学者所猜测的结果并不准确，于是PrashantPradhan对论文进行了撤稿处理。
本文无意在双方的争执当中占有立场，但双方论文的研究过程及其中间数据均可以佐证一个事实，即与SARS-CoV相比，COVID-19（也称SARS-CoV-2）病*新增了四个外源嵌入的RNA片段，尽管目前依然不能确定该四个片段是否直接来自于HIV-1型RNA病*或者其它细菌，但是我们可以计算其自然产生的概率。
设嵌入4个RNA片段的事件为Q，被引入RNA来自于OTH生物体，蝙蝠或人类或骆驼等生物患有SARS-CoV的概率为P(SARS-CoV)，两种病*出现在相同细胞的概率为P(Cell)，则有：
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P(Q)=?P(OTH)*P(SARS-CoV)*?P(Cell)*Pc(m)^4
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为了使公式说明的更直观，本文用思维实验的方式带入数据验证。
思维实验：设OTH生物体为蝙蝠自带，即设P(OTH)=1，用极限法扩大数据认为所有蝙蝠都携带这种基因，设P(SARS-CoV.bat)=1即用极限法扩大数据认为所有蝙蝠都携带有SARS-CoV病*，同时还需要设两种基因存在于相同的蝙蝠细胞中，即P(Cell)=1，则有P(Q)=?Pc(m)^4。基于本文2.1章节所述，病*自然变异的概率Pc(m)的数值无限接近于0，则Pc(m)^4也是无限接近于0的结果。因此病*在自然进化的角度上完成其具有该特征的自然嵌合进化也是一件几乎不可能的事情。
2.3?逻辑计算
逻辑运算是数学计算的重要组成部分，本文引入逻辑运算对与病*进化相关的问题进行分析。
设SARS-CoV进化为COVID-19的事件为Event，则有：
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PB(Event)=PB(A)∧PB(B)∧PB(Manmade)
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其中A为非嵌合类自然变异、B为自然嵌合、C为人工嵌合，相当于(PB(A)∧PB(B))与PB(Manmade)为互斥事件，P(Q)∈Pc(m)，则有：
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PB(Event)=?Pc(m)?+?PB(Manmade)
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基于世界卫生组织已经确认了SARS-CoV向COVID-19的进化，则PB(Event)=1，为了最大程度的减少争议，本文放大PB(A)的数值到0.1%，按照本文2.2章节所述思维实验则有P(Q)=?0.。
由此可得PB(Manmade)=0.?，这个数值说明了人工嵌合病*的概率大于99.9%，本文站在公正的第三方角度上进行分析，不会首先预设结论，在此基础上基于各方面的科学研究方法进行理智客观的分析，从而使我们的结论确凿可信。正是基于这样的思维，促使本文作者进一步在基因工程和病*学研究领域进一步学习和研究，从而展开了其余篇章的论述。
第3章?人工嵌合病*研究
在COVID-19病*爆发的初期，很多中国研究人员认为人类不可能对RNA病*进行基因改造或者培育，事实上这背离了辩证唯物主义中对于事物是不断变化发展描述的科学思维，也是一种无知的表现。
事实上，随着人类科学家对生物遗传基因认识的不断加深，冠状病*的复制、翻译机制也逐渐明晰，通过人类现有的技术手段对冠状病*基因进行克隆、改造、嵌合已经是一项成熟的技术，只是由于这项技术只掌握在美国少数几位科学家团队手中，才很少被世人所知。在新冠病*爆发以后，我们重点学习了堪称“冠状病*之父”的RalphS.Baric教授之相关研究成果，为了避免引发歧义，本文将通过直接引述附加科学评价的方式叙述其人工制造RNA病*的研究进展及相关方法。
3.1?研究团队介绍
依据国际惯例，本文在引述其研究成果之前，将介绍研究者的基本信息，以表尊敬。RalphS.Baric教授，男，年出生于美国，微生物学专家，全球首席冠状病*科学研究者，年本科毕业于北卡罗莱纳州州立大学，年硕博连读毕业于北卡罗莱纳州州立大学，至年在南加利福尼亚大学医学院微生物学和神经病学实验室从事博士后研究工作。年3月至年6月在北卡罗来纳大学教堂山寄生虫学和实验室任实践系助理教授，年7月至年6月在北卡罗来纳大学教堂山流行病学系任助理教授，年至年7月在北卡罗来纳大学教堂山分校流行病学系任副教授，年7月至年在北卡罗来纳大学教堂山微生物学和免疫学系任副教授，年7月至今在北卡罗来纳大学教堂山微生物学和免疫学系流行病学系任教授。
Baric教授的成就包括但不限于年获得美国杰出青年称号，-是美国心脏协会常设调查员，年成为《病*学杂志》编辑委员会成员，年获得世界技术进步奖.病*学B研究科常任成员，美国生物科学专家组(BSEG)成员，年入选美国太平洋西北区域英才中心内部咨询委员会成员，为美国国家科学院提供医学分级选择因子的基因序列方法研究，年成为美国科学院微生物学学院研究员。
Baric教授多年以来致力于冠状病*的研究、克隆、基因改造工作研究，同时注重人员和团队的培养，为病*研究领域培养了45位以上的高级研究人员，其中包括：德特里克堡美国陆*传染病医学研究所分子和转化科学处的AllisonTotura（主攻SARS病*方向）、美国陆*研究所逆转录病*科的SheilaPeel高级研究员、美国联邦药物管理局的DamonDeming、美国退伍*人事务部的MatthewFriedman教授、美国食品和药物管理局（FDA）的PatrickHarrington、美国陆*传染病医学研究所的高级科学家LisaHensley、美国食品和药物管理局的EricDonaldson博士等。
3.2?研究成果介绍
Baric教授自年以来，以自身名义，或者作为指导教师，总计发表余篇论文，我们节选了部分论文及其摘要，以便于公众了解其在微生物领域所作的非凡贡献。本文作者使用机器翻译的方法对各个论文的摘要部分进行了翻译，没有充足的时间进行系统的人工校验，也有许多文字识别错误，不足之处将在未来版本中进行改善。
（1）年6月，MichaelM.C.Lai，ChrisD.Patton，RALPHS.BARIC，StephenA.StoHLMAN等人撰文《PresenceofLeaderSequencesinthemRNAofMouseHepatitisVirus》，透露：“为了确定小鼠肝炎病*mRNA的结构和合成机制，研究了7种小鼠肝炎病*株A59细胞内mRNA物种的大RNaseTI耐药寡核苷酸的地图位置。我们发现，除了一个寡核苷酸之外，所有的寡核苷酸都被映射在每个mRNA中的位置上，这与小鼠肝炎病*mRNA的嵌套结构、阶梯状结构一致(Lai等人，J.Virol。?39：-)。?然而，一个寡核苷酸，10，被定位在每个mRNA和病*基因组RNA的5‘端附近。?换句话说，寡核苷酸10，因此，mRNAs的5‘端周围的序列与基因组序列不是共线性的。?由于这种寡核苷酸在基因组RNA中只存在一次，这一结果表明，寡核苷酸10不是从基因组模板上的多个位点转录的，而是代表在mRNA转录过程中连接到不同mRNA的体序列的一个先导RNA序列。这为小鼠肝炎病*（即细胞质病*）的mRNAs中存在领导者序列提供了迄今为止最直接的证据。”在此后的多年里，Baric教授致力于这种冠状病*的分子生物学研究，包括RNA的转录、翻译、蛋白质合成等研究，并以第一人称发表了数十篇高质量论文。
（2）年3月，SHINJIMAKINO,JAMESG.KECK,STEPHENA.STOHLMAN,ANDMICHAELM.C.LAI等人撰文《High-FrequencyRNARe
