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多发性硬化症（multiplesclerosis，MS）是免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。其起病方式以急性和亚急性多见，最常累及脑室周围白质、脊髓、脑干、小脑与视神经。MS的症状体征异质性较强，常伴有视力丧失，运动和感觉障碍以及认知障碍。MS临床病程可能表现为复发缓解病程、进行性疾病病程或其组合。MS发病年龄多在20～40岁之间，高峰年龄在30岁左右，男女性别之比约为1∶1.5。全球范围内约有万MS患者，是除脑创伤以外，造成年轻成人永久残疾的最常见病因，造成较大的社会经济负担。仅美国大约就有万MS患者，相关费用超过亿美元。
MS的病理、病因
MS的病理损害包括炎性脱髓鞘、胶质增生和硬化斑形成。近年来有研究表明，MS还可造成神经元变性和原发性轴索损害，表现为大脑灰质，尤其是大脑深部灰质（cerebraldeepgraymatter）损害。其病因和发病机制复杂，大量的临床和实验研究表明，MS的发生是遗传因素与环境因素相互作用的结果：
遗传因素包括人种和个体易感性两个方面；
环境因素则包括病毒感染、环境污染、频繁的免疫接种、转基因食品和各种手术创伤等诸多方面。
MS的发病机制：分子模拟学说
病毒学和免疫学实验研究发现，当病毒侵入人体后，体内的单核巨噬细胞吞噬、消化病毒，并将与髓鞘碱性蛋白有共同抗原性的病毒抗原信号传递给辅助T细胞，辅助T细胞活化后进入CNS，激活效应T细胞，释放大量的细胞因子，并激活补体和B细胞，导致少突胶质细胞变性和髓鞘损害，最终导致MS发病。这一假说已被大量的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）动物模型研究所证实，目前已被越来越多的学者接受，并确定为分子模拟学说（molecularmimicry）。
MS的治疗药物
目前全球有20余种获批治疗MS的药物，主要分为化学小分子、干扰素和单抗等。糖皮质激素是早期治疗MS的主力用药，但其对减少复发次数和降低疾病进展速度无效；上世纪九十年代，干扰素开始运用于本病的临床治疗；年，重磅产品醋酸格拉替雷上市；本世纪以来，数种口服小分子化学药和单抗陆续问世，为MS的治疗提供了多种途径。
MS相关治疗靶点
整合素α-4（ITGA4）基因被认为是影响MS发病的遗传因素之一，其编码的ITGA4在MS中协助白细胞跨越血脑屏障的迁移。因此，ITGA4是MS的一个有效治疗靶点。针对此靶点开发的Natalizumab（纳他利珠单抗），4年获得美国FDA批准用于治疗MS和克罗恩氏病。他珠单抗可有效治疗两种疾病的症状，增加缓解率及预防MS患者的复发，视力丧失，认知能力下降并显着改善生活质量。
I型干扰素受体（IFNAR1）基因编码一种I型膜蛋白，构成了干扰素α和β受体的两条链中的一条。I型干扰素的受体由IFNAR1和IFNAR2两个亚单位组成。IFNAR1结合I型IFN后，可激活对调节生长、存活、分化、病原体抗性和抗病毒免疫至关重要的JAK-STAT信号通路，触发许多蛋白质的酪氨酸磷酸化，包括JAK、TYK2、STAT蛋白质等。IFN/IFNAR1激活免疫机制也是MS治疗的重要靶点。
鞘氨醇-1-磷酸盐受体5(S1PR5)主要在CNS白质束中表达，并显著地由少突胶质细胞表达，参与和调节自然杀伤细胞的贩运。靶向S1PR的调节剂是一类较新的疗法，是第一个治疗MS的口服疗法，也是第一个获准用于儿童MS的疗法，以及第一个证明对继发性进展性MS(SPMS)有效的疗法。其主要作用机制是通过结合淋巴细胞上的S1PR亚型，导致受体内化和失去对驱动淋巴细胞从淋巴结排出的S1P梯度的反应性。循环淋巴细胞的减少可能限制了炎症细胞向中枢神经系统的迁移。四种S1PR调节剂(fingolimod，siponimod，ozanimod，ponesimod)已获得批准用于治疗MS。
靶向CD20的单抗药Ocrelizumab于年3月获批上市，为全球首个针对原发进展型MS的药物。最近临床研究表明，在复发缓解型MS患者中使用Rituximab可迅速减少B细胞，以及髓鞘病变和临床复发，效果持续3-12个月。在Rituximab在复发缓解MS患者中的II期研究中，显示MRI和疾病活性临床标志物显着降低。共有例RRMS患者被随机分配到2×0mg静脉注射Rituximab或安慰剂，并监测48周。与安慰剂组相比，Rituximab组分别在第24周和第36周显示出造影剂增强MRI病变数量（p0.）和T2病变体积（p=0.04）显著减少。Rituximab组进一步降低了MS年化复发率，在24周时有统计学意义，但在48周时没有统计学意义。
CD52是一种存在于所有淋巴细胞和单核细胞上的细胞表面抗原。靶向CD52的人源化单克隆抗体Alemtuzumab/阿仑单抗于1年5月获FDA批准上市用于白血病治疗，在年被墨西哥授予了MS孤儿药资格。两项Ⅲ期临床研究证实了阿仑单抗的有效性，与干扰素相比，年复发率降低55%，残疾进展率相似。然而，因阿仑单抗有严重的不良反应，特别是继发性自身免疫性疾病，年，欧洲药品管理局建议限制阿仑单抗应在成人MS中使用。
小结
综上，MS是一种相对常见的、由免疫介导的中枢神经系统疾病，可引起严重的残疾，导致生活质量下降。在认识这种疾病的发病机制和疾病过程后，靶向一系列免疫通路的单抗类药物在MS的治疗结果上已经取得了引人注目的进展。高效疗法的发展使复发性疾病和局灶性脑部炎症得到了近乎完全的控制。然而，疾病进展治疗药物的有效性仍然不能满足需要，因为目前的治疗方法只为防止MS的神经退行性病变提供部分保护。我们应寻求实现以证据为基础的、个性化的MS治疗和管理方法，推进早期治疗。最后，该领域正在开发新的方法来识别和评估药物的再髓化能力和神经保护潜力，这将推进MS治疗手段的持续性进步。
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