年6月22~26日，由欧洲肝病研究学会（EASL）主办的第57届EASL年会在英国伦敦举行。慢乙肝研究依然热度不减，在慢乙肝临床治愈、乙肝相关肝癌风险预测、核苷类药物停药、慢乙肝疾病进展及新药研发等5个方面，全球有许多高质量的研究值得分享、学习。
在“年天津市医学会肝病学分会学术年会”上，医院尚佳教授作“EASL年慢乙肝研究荟萃”学术分享，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。
一、慢乙肝临床治愈相关研究
（一）珠峰项目：NA经治优势人群序贯/联合PEG-IFNα临床治愈率达30%以上
珠峰项目纳入NA治疗1年，HBVDNAIU/mL，HBeAg阴性且HBsAg≤IU/mL的慢乙肝患者，根据患者意愿序贯/联合聚乙二醇干扰素α治疗48周，或最长至96周。中期数据分析年4月1日前完成48周治疗的患者的数据，改良意向性治疗（mITT）人群例，符合方案（PP）人群例。
中期分析结果提示：（1）PP分析中，男性占81%，平均年龄40.9岁，平均基线HBsAg为.6IU/mL；（2）12周、24周、36周和48周的HBsAg清除率分别为9.5%、22.0%、29.0%和33.2%；（3）基线HBsAgIU/mL的患者48周HBsAg清除率可达56.1%，基线HBsAg水平越低，48周HBsAg清除率越高；（4）48周未获得HBsAg清除的患者中有68.4%（6/）实现HBsAg≤IU/mL，这些患者可通过进一步基于PEG-IFNα延长治疗获得临床治愈。
（二）LLV研究：治疗48周时Peg-IFNα组的完全病毒学应答率显著更高
该研究纳入例经NA治疗出现低病毒血症（LLV）的HBeAg阴性慢乙肝患者，分别接受Peg-IFNα＋NA（Peg-IFNα组）和NA+NA（NA组）的治疗。Peg-IFNα组和NA组分别入组例和89例患者，完成48周治疗的患者分别有例和78例。结果提示：（1）治疗12周时，NA组与Peg-IFNα组的完全病毒学应答率分别为51.1%vs.45.1%（P=0.47）；（2）48周时Peg-IFNα组的完全病毒学应答率为97.50%，显著高于NA组的85.90%（P=0.）。
（三）疗效预测研究：HBcrAg可预测PEG-IFNα治疗非活动性HBsAg携带者的临床治愈
有研究纳入非活动性HBsAg携带者，每周接受PEG-IFNαug治疗，共96周。获得HBsAg清除者为应答组（R组），未获得HBsAg清除者为无应答者（NR组）。纳入R组39例，NR组21例。结果提示：（1）R组基线、12周、24周HBcrAg水平均显著低于NR组。R组12、24周HBsAg定量水平显著低于NR组；（2）单因素分析显示：基线、12周和24周时HBcrAg水平均是临床治愈的有力预测因素；（3）12周和24周HBsAg水平，HBsAg从基线至12周和24周的变化水平也是临床治愈的有力预测因素；（4）多因素logistic分析提示AUROC高达0.，灵敏度93.5%，特异性85.7%。
二、HBV相关肝癌风险预测研究
（一）中国台湾地区研究：HBsAg清除可显著降低慢乙肝肝硬化患者的肝癌发生风险
研究从两个医疗中心和REVEAL-HBV队列招聘接受NA治疗获得病毒学抑制的慢乙肝肝硬化患者例和获得HBsAg清除的慢乙肝肝硬化患者例。结果提示：（1）多因素分析发现年龄（P0.0）和HBsAg清除（P=0.）是肝癌的两个独立预测因素；（2）HBsAg清除组与Nuc组肝硬化患者的肝癌年发生率分别为1.16%vs2.43%，8年肝癌累积发生率为8%vs16%（P=0.），PSM后发现，HBsAg清除组的肝癌发生率显著低于Nuc组（年发生率：0.46%vs3.2%，P＜0.）。
（二）中国香港地区研究：HBsAg清除时年龄≥50岁的慢乙肝患者肝癌发生风险也有可能降低97%
该研究纳入例年4月-年10月出现自发HBsAg清除且有HBsAg清除前的血液样本的亚洲慢乙肝患者，69.1%为男性，前瞻性随访中位持续时间12.7年（9.5-16.2），检测血液的增强肝纤维化（ELF）水平。结果提示：（1）HBsAg清除时的中位年龄51.6岁（IQR42.6-58.1）。（2）Cox回归分析显示HBsAg清除时的年龄（p0.01）、ELF（p0.）是与肝癌显著相关的因素。（3）ELF的AUROC值为0.（p0.）。通过最大化Youdens指数，ELF10.8与较低的HCC风险相关，敏感性为77.8%，特异性为10.2%。（4）在HBsAg清除时年龄≥50岁的患者中（已知与肝癌残留风险相关），HBsAg清除前ELF10.8与肝癌发生风险降低97%相关。
三、核苷停药相关研究
（一）墨尔本HBV-STOP研究：核苷停药新预测指标依然指向获得HBsAg清除才最安全可靠
这是一项前瞻性、多中心研究，例HBeAg阴性、获得长期病毒学抑制的非肝硬化慢乙肝患者NA停药，随访96周。临床结局包括肝炎发作率（ALT5×ULN）；疾病缓解率（HBVDNAIU/mL和ALT2×ULN）；HBsAg清除率；NA再治疗率。结果提示：（1）停药后随访96周时，所有患者均发生病毒再激活，38%患者出现肝炎发作（ALT5×ULN），26%患者开始NA再治疗，6%获得HBsAg清除；（2）基线时25%可检测到血清HBVRNA，基线时可检测到血清HBVRNA与肝炎发作风险呈正相关（63%vs31%，p=0.03），与持续疾病缓解率和HBsAg清除率较低相关；（3）在所有获得HBsAg清除的患者中，基线时均检测不到HBVRNA。
（二）多中心研究：治疗结束时HBsAg或HBcrAg水平可预测NA停药后HBsAg清除
研究纳入中国12家医院HBeAg阳性、无肝硬化且符合NA停药标准的慢乙肝患者例。NA停药时HBsAg阳性患者例，HBsAg阴性患者19例。结果提示：（1）治疗结束时（EOT）HBsAg（p0.）、HBcrAg（p=0.）可独立预测HBsAg清除；（2）EOT时HBsAg≤IU/mL（59.2%vs1.3%，P0.）或HBcrAg≤3.6log10IU/mL（17%vs5.4%，P=0.）的患者24个月累积HBsAg清除率较高；（3）NA停药时HBsAg阴性患者在停药后无病毒学或临床复发。
四、慢乙肝疾病进展相关研究
（一）多中心、回顾性研究：近25%的慢乙肝患者处于“灰区”；超60%灰区患者存在显著肝组织炎症和显著肝纤维化
该研究纳入例接受肝组织活检的初治慢乙肝患者。根据AASLD慢乙肝指南确定的慢乙肝患者的免疫分期，将灰区慢乙肝患为GZ-A~GZ-D共4组。结果提示：（1）高达24.7%的患者处于灰区，中位年龄41.5岁，男性57.2%；（2）在所有灰区患者中，以GZ-D（44.1%）为主，其次为GZ-C（37.6%）、GZ-A（9.9%）和GZ-B（8.4%）；（3）高达60.4%的灰区患者存在显著肝组织炎症（≥G2），60.0%的灰区患者存在显著肝纤维化（≥S2），其比例高于免疫耐受期和非活动期患者。
（二）亚洲队列研究：不同ALTULN标准下，ALT正常患者存在显著肝组织炎症的比例均超过40%
研究纳入来自4家医院接受肝活检的HBVDNA可检测到的慢乙肝患者。EASL和APASL指南将ULN定义为40U/L；AASLD指南将ULN定义为35/25U/L（男/女）；东亚推荐意见将ULN定义为30/19U/L（男/女），显著肝组织炎症和显著肝纤维化的定义分别为G≥2和S≥2。结果提示：（1）共纳入例患者，其中69.5%存在显著肝组织炎症，62.6%存在显著肝纤维化；（2）有显著肝纤维化和无显著肝纤维化的患者中分别有85.6%和42.4%存在显著肝组织炎症；（3）ALT正常、HBVDNA阳性的慢乙肝患者，当ALTULN为30/19U/L（男/女）时，存在显著肝组织炎症的占比为43.8%；当ALTULN为40U/L或35/25U/L（男/女）时，存在显著肝组织炎症的占比分别为53.1%和48.1%。
（三）不同ALTULN标准下，ALT正常的慢性HBV感染患者的肝脏病理损伤占比不同，建议降低ALT正常阈值（诊断临界值）至25U/L
该研究纳入例于年1月至年12月接受肝活检的慢性HBV感染者的临床资料，纳入标准为ALTULN且HBVDNA阳性（30IU/mL），根据ALT将患者分为三组：第一组ALT，男性30U/L，女性19U/L；第二组ALT，30U/L≤男性35U/L，19U/L≤女性25U/L；第三组ALT，35U/L≤男性40U/L，25U/L≤女性40U/L。
结果提示：（1）三组中GSⅡ（G≥2和/或S≥2）的患者比例分别为26.05%、32.03%和46.54%，三组间的G和S的平均Ridit值以及GⅡ（≥G2）、SⅡ（≥S2）和GSⅡ的占比均存在显著差异（P0.）；（2）区分GI（G2）与GⅡ的ALT阈值为21.5U/L，男性为25.6U/L，女性为17.5U/L；区分SI（S2）与SⅡ的ALT阈值为22.5U/L，男性为23.51U/L，女性为22.51U/L；区分GSI（G2＋S2）与GSⅡ的ALT阈值为25.6U/L，女性为25.5U/L。建议将判断显著肝脏病理损伤的ALT正常阈值（诊断临界值）调整为25U/L。
五、新药进展
（一）衣壳抑制剂-RO+PegIFNα+NUC（I期）
研究分为3个队列：队列A：核苷经治达病毒学抑制患者，RO+NUC；队列B：初治患者，RO+NUC；队列C：初治患者，RO+PegIFNa+NUC。疗程48周，随访24周（NUC单用）。结果提示：（1）RO+NUC在核苷经治和初治患者中均未诱导明显的HBsAg降低；（2）RO+PegIFNa+NUC使初治患者HBsAg平均下降1.4log10IU/mL，HBeAg阳性患者下降幅度更大；（3）RO+PegIFNα+NUC使大多数初治患者HBVDNA水平降低并维持基线（LLOQ）；HBVRNA水平降低至LLOQ，但随访期有回升趋势。
（二）SiRNA-AB-（Ⅱ期）
研究纳入获得病毒学抑制或初治慢乙肝患者。结果提示：（1）不同治疗方案中平均HBsAg下降情况相似，基线HBeAg阳性和HBVDNA阳性不影响应答；（2）所有队列中，17/31（55%）受试者末次给药AB-后HBsAg水平IU/mL并维持至少20周，但随访20周时HBsAg有回升趋势；（3）5例受试者实现NA停药，4-16周随访中2例受试者HBVDNA水平短暂上升，3例受试者HBsAg水平上升。
（三）siRNA-VIR-（Ⅱ期）
入组标准：HBeAg阳性或阴性，获病毒学抑制，非肝硬化患者。分别给予VIR-200mg每4周1剂，共2剂；VIR-200mg每4周1剂，共6剂。结果提示：相比2剂方案，6剂方案平均最大HBsAg降幅更大（-1.96vs-1.61log10IU/mL），HBsAg降低更持久（44周时：-1.76vs-0.87log10IU/mL)。
（四）单克隆抗体-VIR-（I期）
这是一项随机双盲、安慰剂对照的单次递增剂量研究，纳入非肝硬化、HBeAg阴性、HBsAgIU/mL、接受NA治疗≥2个月的患者。每个队列8人，分别接受VIR-6mg、8mg、75mg或mg。结果提示：（1）VIR-呈剂量依赖性地降低患者HBsAg水平，其中6mg、18mg和75mg组最低点时平均HBsAg下降幅度分别为1.30、1.27和1.96log10IU/mL；（2）所有剂量组到第8周HBsAg水平有明显回升。
（五）反义RNA——GSK
研究结果提示：（1）核苷经治患者中，队列1-4分别有28%、17%、9%和14%的患者实现HBsAgLLOQ且HBVDNALLOQ；（2）初治患者中，队列1-4分别有29%、13%、7%和0%的患者实现HBsAgLLOQ且HBVDNALLOQ；（3）从2-3组结果可发现，GSK减量或停药，已发生HBsAg清除的患者会逐步发生HBsAg复阳，故持久性有待进一步评估。
（六）PD-L1抑制剂-ASC22（IIb期）
这是一项随机、单盲、多中心IIb期研究，入组HBeAg阴性、HBsAg≤00IU/mL、HBVDNA20IU/mL、ALT≤2×ULN的患者。治疗队列为1mg/kgASC22Q2W+NAs（n=33）或安慰剂（PBO）Q2W+NAS（n=11），治疗24周，随访24周。结果提示：（1）ASC22组有7例患者HBSAg降低0.5log10lU/mL，其中3例出现HBsAg清除，1例HBsAg清除的患者在ASC22末次给药后6周获得HBsAg血清学转换；（2）在7例HBsAg降低0.5log10IU/mL和3例HBsAg清除的患者中分别有4例、2例出现ALT急性升高，PBO组则无；（3）ALT急性升高与HBsAg的减少、清除以及血清学转换相关。
专家简介
尚佳教授
二级教授、硕士生导师
医院感染科主任医师
中国医师协会感染病分会副会长
中华医学会肝病学分会常务委员
中华医学会感染病学分会常务委员
医院学会感染病学专业委员会常务委员
中国医药教育协会肝病专业委员会副主任委员
医院协会抗菌药物合理应用工作委员会常务委员
河南省医学会感染病学分会主任委员
河南省医学会肝病学分会副主任委员
年“国之名医-卓越建树”荣誉获得者
来源：肝胆相照平台
